Lo stress influenza la malattia intestinale infiammatoria

Francesco Ruggiero – Brain-Gut Axis


Bartosz Brzozowski1, Agnieszka Mazur-Bialy2, Robert Pajdo3, Slawomir Kwiecien3, Jan Bilski2, Malgorzata Zwolinska-Wcislo1, Tomasz Mach1 and Tomasz Brzozowski3,*

1 Gastroenterology and Hepatology Clinic Jagiellonian University Medical College, Cracow, Poland,
2 Department of Physical Exercise, Faculty of Health Care, Jagiellonian University Medical College, Poland
3 Department of Physiology, Jagiellonian University Medical College, Cracow, Poland


Received: September 23, 2015
Revised: January 28, 2016
Accepted: March 16, 2016
DOI: 10.2174/1570159X14666160404124 127


Background: Stress of different origin is known to alter so called “brain- gut axis” and contributes to a broad array of gastrointestinal disorders including inflammatory bowel disease (IBD), irritable bowel syndrome (IBS) and other functional gastrointestinal diseases. The stressful situations and various stressors including psychosocial events, heat, hypo- and hyperthermia may worsen the course of IBD via unknown mechanism. The aims of this paper were to provide an overview of experimental and clinical evidences that stress activates the brain-gut axis which results in a mucosal mast cells activation and an increase in the production of proinflammatory cytokines and other endocrine and humoral mediators.


Research and online content related to effects of stress on lower bowel disorders are reviewed and most important mechanisms are delineated.


Brain conveys the neural, endocrine and circulatory messages to the gut via brain-gut axis reflecting changes in corticotrophin releasing hormone, mast cells activity, neurotransmission at the autonomic nerves system and intestinal barrier function all affecting the pathogenesis of animal colitis and human IBD. Stress triggers the hypothalamus-pituitary axis and the activation of the autonomic nervous system, an increase in cortisol levels and proinflammatory cytokines such as tumor necrosis factor-alpha, interleukin-8, interleukin-1beta and interleukin-6.


The acute or chronic stress enhances the intestinal permeability weakening of the tight junctions and increasing bacterial translocation into the intestinal wall. An increased microbial load in the colonic tissue, excessive cytokine release and a partially blunted immune reactivity in response to stress result in its negative impact on IBD.


Autonomic nervous system, brain-gut axis, cortisol, enteric nervous system, histamine, inflammatory bowel disease, microbiota, proinflammatory cytokines, stress.


A complex set of neural, epigenetic and environmental factors is widely recognized to characterize IBD, which is commonly represented by both ulcerative colitis (UC) and Crohn’s disease (CD). These factors lead to severe intestinal disease and long-term discomfort to the patients, sometimes throughout their entire life [1]. An important feature of these diseases is exposure to various degrees of stress and related psychological reactions such as anxiety and depression [2].
Loss of intestinal barrier integrity is a well-recognized medical consequence of a wide range of life-threatening stress conditions, such as heat stroke [3-5], hemorrhagic shock [6], trauma [7], burn injury [8, 9], pancreatitis [10], and septic shock [11, 12]. Interestingly, even milder stress conditions, such as prolonged endurance exercise [13, 14] and chronic psychological stress [15] can induce intestinal barrier dysfunction. Stress can both evoke damage to the gastric mucosa and perpetuate gastric microcirculation [16].
An increased risk of developing stress-related gastric mucosal lesions and gastrointestinal bleeding has been observed in critically ill patients [16]. Consequently, stress ulcerations are defined as acute gastric mucosal hemorrhagic lesions occurring as complications in severely ill patients after burns, sepsis, major surgery, or trauma to the central nervous system [16-20]. Such upper and lower gut consequences of stress insult depend upon the existence of a complex of psychological factors, long-term depression, psychosis, perceived stress, or brain trauma, which may in turn influence individual vulnerability and bi-directionality of brain pathways known to influence autonomic functions [16-18].
Particular stressors were shown to act on both the upper and lower gut via bidirectional communication through the brain-gut axis [17, 18]; however, the relationship between the incidence of such brain episodes, gut function, and severity of the disease in response to stress has not been fully explained. Interestingly, stress can influence not only patients with IBD but also those who suffer from irritable bowel syndrome (IBS), which is of clinical relevance for general practitioners (GPs) and the impetus for frequent consultations with gastroenterologists [2, 21, 22]. It is of particular interest that psychosocial factors such as psychological distress, anxiety, and depression have a higher prevalence not only in IBD but also in functional GI- disorders including IBS and functional dyspepsia [19, 20]. Patients suffering from IBS have been recently recognized as carriers of mucosal inflammation throughout the gut that is most likely either initiated or influenced by life-threatening stress. This stress perpetuates changes in mucosal barrier and intestinal microbiome, which have an impact on the patient’s quality of life and further contribute to progression of inflammation [20, 21]. Recent studies have documented that the occurrence of these IBS type symptoms results in abdominal pain, bloating, and discomfort associated with changes in bowel habit, which in turn are known to exert a negative influence on both mood and quality of life in patients with various forms of IBD [20-22].
The prevalence of IBS symptoms ranges from 10% to 30% in the general population, with higher prevalence among young adult women. Diet-exacerbated IBS could be mediated by a central brain-oriented mechanism. UC in both humans and experimental animal models is predominantly of local origin and usually developed in the lower bowel, i.e. colon and rectum [23-25]. Stress has been shown to complicate both diseases and worsen the outcomes as manifested by greater incidence of flare ups and index severity of changes in the colon [26].

Neural and Endocrine Aspects of Intestinal Disorders. Focus on Stress

The brain-gut axis is an integrative interaction allowing for a bidirectional communication between central centers. This includes central regulation of appetite, the descending autonomic nerves, the enteric nervous system (ENS) with interneurons, sensory neurons, motor neurons, neuro- transmitters, and endocrine pathways [16-18]. The specific centers in the brain including hypothalamus, amygdala, and hippocampus and their interaction with emotional centers localized within limbic system are mainly involved in the control of body reaction in response to stress [27]. The integrative reactions of these centers results in the activation of the hypothalamus-pituitary axis (HPA) and the autonomic nervous system (ANS), a key modulator of the ENS (Fig. 1).

Fig. (1). The complexity of stress affecting the function of brain, gut intestinal mucosa and particular functional components of intestinal wall via brain-gut axis. In response to stress, the inflammatory cytokines (TNF-α), various chemicals, short chain fatty acids (SCFA), and microbial products can alter the autonomic nervous system (ANS) leading to secretion of cortisol and adrenaline from adrenals via CRF of and ACTH-dependent pathways. The gut microbiota and neuroactive chemicals including histamine released from mast cells and serotonin (5-hydroxytryptamine) are known to impair the intestinal secretion and intestinal mucosa in response to stress. Various stressors render the intestinal mucosa more permeable, more absorbable to bacterial cytotoxins and neurotransmitters (norepinephrine), and contribute to the development of local inflammation. In conditions associated with stress, bacteria can undergo translocation from intestinal lumen into systemic circulation affecting the central and peripheral organs.


The efferent communication between the CNS and the gut mucosa include the vagal nerve and pelvic parasympathetic efferents and postganglionic sympathetic neurons [28]. The stress-induced activation of the HPA, widely accepted as a marker of stress response, results in an enhanced secretion of glucocorticosteroids and mineralocorticosteroids from the zona fasciculata and zona glomerulosa of the adrenal cortex, respectively [29, 30]. Another remaining part of ANS, namely, the sympathetic autonomic system becomes also activated. This leads to an increase in the secretion of major adrenal medulla hormones — mainly catecholamines such as epinephrine and norepinephrine [31]. All these self- perpetuating downstream signals act via neural connections of brain-gut pathway together with reactive oxygen metabolites (ROM), local inflammatory factors, and circulating cytokines such as IL-1β, TNF-α, and IL-6 affecting gut homeostatic functions. Changes in the ecology of gut lumen flora and secretory activities of these microorganisms can also alter the gut function via mechanisms involving change in the local environment and the signaling molecules including catecholamines and neuromediators of ENS (Fig. 1). The gut sends off the visceral signals of pain to the brain via ascending pathways involving the spinothalamic, spinoreticular, and spinomesencephalic tracts [27, 28].

Brain-gut Signals in Stress-induced Functional GI Disorders

Stress-induced release of HPA hormones including adrenocorticotropic hormone (ACTH), corticotropin- releasing factor (CRF), and major catecholamine hormone noradrenalin is inhibited by substance P (SP) [29, 32]. The release of CRF from the hypothalamus in response to activation of the HPA has been shown to stimulate the synthesis of corticotropin in the pituitary gland, which stimulates the adrenal cortex to release cortisol, the major corticosteroid hormone released to the blood stream [31, 32]. Finally, circulating cortisol in the blood stream is made available to every tissue. This facilitates the cooperation between the brain and peripheral effectors known to govern specific GI-functions including motility, secretion, and defense of the gut [34]. The interaction between CRH and its receptor CRF1R is the most important in mediating the behavioral, neuroendocrine, and vasomotor responses to stress. On the other hand, SP is considered to play an important role in the modulation of inflammation during stress: previous studies have convincingly shown that the activity of SP in the central nervous system is increased in response to stress [30, 32]. The comprehensive interplay between nerve endings releasing neurotransmitters and mast cells releasing histamine, white blood elements including eosinophils, or plasma cells has been proposed based on the observation that mast cells identified in the GI-tract as enterochromatoffin-like (ECL) cells are structurally innervated within the intestinal mucosa [28, 29, 33, 34]. Mast cells are known to release histamine which is responsible for blood vessel permeability, secretory functions, and reciprocal release of other peptides observed upon neural stimulation [28, 29]. For instance, calcitonin gene-related peptide (CGRP)-immunoreactivity co-localizes with SP, and both neurotransmitters were found adjacent to mucosal mast cells [32]. This suggests a complex relationship between neural components consisting of the extrinsic afferents (vagal and/or spinal), epithelial component, and immune cells of the gut mucosa [34]. Moreover, the activity of various stressors is directly linked with SP-mediated inflammatory activity in peripheral tissues including the gut [29-32]. The over- expression of SP in the gut potentiates inflammation by several independent mechanisms, including facilitation of leukocyte (mainly white polymorphs) recruitment and subsequent tissue infiltration and stimulation of ROM generation, known to augment tissue damage [33-35]. Interestingly, the activated neutrophils were shown to exert antimicrobial activities and to act as a source of proinflammatory cytokines including IL-17A, IL-23 and IL- 6 identified in patients with IBD at the site of inflammation [36].Under stress conditions, O2•− concentrations rise leading to excessive production of deleterious oxygen metabolite, hydroxyl radical (OH•) through the Haber-Weiss reaction. The excessive formation of OH• is known to inactivate an essential mitochondrial enzyme pyruvate dehydrogenase identified in mitochondria, which depolymerizes enzymatic activity of mucin in the GI-tract. This mechanism can lead to mitochondrial RNA and DNA damage [35]. Apart from influencing mitochondrial metabolism, ROM was shown to influence progression through the cell cycle. ROM in human colon adenocarcinoma cells stimulated expression of p53 which, among other functions, has been shown to play the role of an oxidative response transcription factor, therefore causing S phase arrest [37]. This excessive ROM production undoubtedly contributes to development of mucosal inflammation in IBD patients. These oxygen cytotoxic products generated by phagocytes, neutrophils, and macro- phages have been implicated in the formation of direct epithelial colonic damage in IBD [38]. Several commonly used IBD therapeutics such as immunosuppressants, corticosteroids and anti-TNF-α antibodies could also affect the IBD progression by interfering with cellular oxidative stress and cytokine production [38]. For instance, targeting ROM by mesalazine (5-ASA), a metabolite of sulfasalazine widely used in the treatment of UC in humans, led to the reduction of oxidative stress by inhibiting O2• and H2O2 production as well as preventing mucosal GAPDH inhibition [39].
It is accepted that psychological status and physiological stimuli play an important role in the development of functional GI disorders (FGIDs) such as IBD and IBS [18]. The relationship between adverse symptoms, anxiety, and depression, as well as individual visceral hypersensitivity is critical for the regulation of psychological mood which can influence the generation and perception of regulatory physiological signals [40]. Stress-induced adrenal corticosteroid release is known in turn to impair the cortical function (i.e. hippocampus) leading to depression which can reactivate IBD [41]. This psychological manifestation is associated with a decrease in the synaptic levels of 5-hydroxytryptamine (serotonin) and norepinephrine in various brain region as well as reduced production and release of brain-derived neurotrophic factor (BNDF) in the hippocampus [40, 42].
A recent large prospective population-based study in more than 700 patients with IBD identified perceived stress, negative affect or mood, and major life events to be associated with symptomatic flares [43-45]. Longitudinal follow-up studies have suggested that there is a higher risk of developing anxiety or depression among people without mood disorders who report GI symptoms compatible with IBS at baseline [21, 46]. These studies have also suggested an increased likelihood of developing GI symptoms de novo among people who, at baseline, demonstrate anxiety or depression but not GI symptoms [47]. This bidirectional effect of the brain-gut pathway seen in FGIDs supports the notion that the relationship between the brain and the gut may also be bidirectional in UC, and that coexistent anxiety or depression, if unrecognized or untreated, may have a role in the generation of symptoms compatible with IBS in UC patients. In addition, chronic stress can modify many functions in the gut. These include permeability of intestinal wall, motility, and visceral pain changing also the central circuit of pain signals.
The transmission of pain sensations and pain perception are influenced by the gut microbiota supporting the view that stress can interact with intestinal flora via gut-brain axis in complementary or opposing fashion, finally affecting behavior of visceral nociception [48].Psychosocial stress and depression have been reported as essential factors affecting disease activity index in the pathogenesis of CD and UC [48, 49]. The mechanism of adverse effect of depression could involve the increasing risk of immune-mediated diseases through its effect on the HPA axis and ANS, systemic inflammatory cytokines, or immune cell function [50-52]. The understanding of brain-gut axis in psychosocial stress patients with IBD remains unexplored because studies examining the role of depression in IBD have primarily focused on those with established disease [52].As mentioned above, patients with IBD are known to experience an increased risk of anxiety and depression [53, 54]. Moreover, patients with IBD can inadequately cope with psychosocial mechanisms: when they are exposed to additional stressful life events and depression, these factors would contribute to risk of disease relapse [49, 55]. Previous studies in humans revealed that depression is associated with elevated levels of C-reactive protein and tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), both key mediators of inflammation in patients with IBD [55, 56].
Existing evidence in UC patients who were exposed to acute psychological stress revealed that stress insult enhanced serum and colonic mucosa levels of proinflammatory cytokines [57]. The effect of psychological counseling or treatment with antidepressants has been explored in patients with UC who acted as their own controls before and after receiving institutional consultation or other interventions [58].In these patients, lower incidence of disease relapse as manifested by greater values of disease activity as well as less frequent utilization of glucocorticosteroids following their introduction has been observed [58, 59]. Additionally, improvement in overall depression scores were found for UC patients in a recent study following treatment with immuno- suppressive therapy with or without probiotics via the brain- gut axis [60]. The use of probiotics in UC patients with IBS-type symptoms may therefore be a viable therapeutic option [61, 62]. However, the efficacy and mechanism of the potential beneficial action of probiotics in IBD patients should be further elucidated. The use of probiotics have been examined in numerous randomized controlled trials concerning human UC; however, there is no satisfactory conclusions due to the large variety of species and strains that had been employed. Therefore, more convincing data are required using additional randomized trials in humans. Interestingly, however, the probiotic bacterial strain of Escherichia coli Nissle 1917 was found beneficial in preventing relapse of disease activity in quiescent UC [61]. The probiotic Escherichia coli Nissle 1917 exerted protective activity in experimental rodent models of cold-stress induced gastric lesions due to an increase in the gastric micro- circulation mediated by protective prostaglandins and nitric oxide-related mechanisms [63]. Unfortunately, none of the studies discussed so far addressed the efficacy of probiotics in the treatment of IBS-type symptoms in patients with UC with or without acute or chronic stress background and history.

Relationship between Stress, Intestinal Inflammation and Gut Microbiota in Experimental Colitis and the Course of IBD in Humans

Evidence to support the role of brain-gut axis in IBD — including UC in humans that would depend upon a bidirectional relationship between the brain and gut — comes mainly from studies in animal models with experimental colitis. Chronic GI inflammation involves behavioral changes that mimic alterations in mood disorders in humans [64]. It has been demonstrated that the induction of depression can reactivate inflammation of the colonic mucosa in murine models of quiescent colitis [41, 65]. Since this effect can be attenuated by the administration of antidepressant drugs, interference with the inhibition of proinflammatory macrophage activity by the vagus nerve has been proposed to explain the therapeutic efficacy of these drugs in experimental colitis [41, 62, 65].
Although animal models such as dextran sulfate sodium (DSS)-induced colitis do not represent the complexity of the human disease, recent attempts prompting the determination of intestinal inflammation in animal models of IBD have further uncovered signaling pathways during colon inflammation, thus suggesting the potential for novel advancements in the therapy of these intestinal disorders. In a DDS murine model of colitis, induction of depression by olfactory bulbectomy or intracerebroventricular injection of reserpine was associated with reactivation of inflammation in mice with previously established quiescent chronic inflammation [41]. Moreover, this effect was mediated in part by an increase in proinflammatory cytokine secretion by macrophages [41]. Interestingly, administration of tricyclic antidepressants prevented reactivation of colitis among depressed mice but not non-depressed mice [38, 41]. The mechanism of deleterious influence of stress on intestinal disorders may involve the activation of interleukin (IL)-6, IL-10, IL-1β, and tumor necrosis factor-α (TNF-α) production in response to stimulation by bacterial lipopolysaccharide [41, 44]. In addition, acute experimental stress in animals and stressful life events in humans can also alter the number and function of CD4 and CD8 lymphocytes and natural killer as well as modulate platelet function and their activation [41, 44, 66]. The higher number of important stress events was recorded in a period preceding exacerbation of ulcerative colitis in patients with clinically and endoscopically inactive ulcerative colitis evaluated prospectively for one year [67]. Duffy et al. [68] have also shown that there is a positive temporal relationship between incidence of stress and exacerbation of IBD. Disease activity stratified by an increased risk of clinical exacerbation was higher among stress- exposed patients compared with unexposed patients [68].
Stress and inflammation are interacting together as clearly demonstrated in animal studies; however, it is less clear whether stress is directly associated with inflammation in IBD patients. Recently, Targownik et al. [69] demonstrated that perceived stress was strongly associated with symptomatic based disease activity both in CD patients and those with UC. However, there was no correlation between symptom scores and the degree of inflammation for participants with CD, and only a weak correlation for those with UC. Furthermore, perceived stress was not inversely correlated with intestinal inflammation as measured in their study by fecal calprotectin [69]. They concluded that the association between perceived stress and IBD symptoms may occur independently of inflammatory activity associated with IBD [69].
Even the accumulated evidence on relationship between stress and IBD in human is controversial and not fully explained. Several studies have implicated stress as an important factor in both predisposition and reactivation of colitis in hapten-induced animal models [70, 71]. Indeed, both acute and chronic stress applied to laboratory animals have been shown to increase ion and water secretion and intestinal permeability in the jejunum and the colon of laboratory animals. These changes were paralleled by a marked increase in epithelial macromolecular permeability, and were mimicked by the intraperitoneal injection of CRF through mast cells and neural pathways [70, 71]. For instance, mild restraint stress has been found to exaggerate the inflammatory response and disease activity when TNBS was administered [67]. Interestingly, when animals were exposed to stress which had been applied after administration of TNBS, this also resulted in an aggravation of colitis in these species [71]. Therefore, stress may predispose the organism to organ injury such as intestinal damage by either an increase in mucosal susceptibility to an inflammatory stimulus through altering intestinal physiological processes (for example, epithelial permeability) or by affecting the balance between mucosal oxidant and antioxidant mechanisms [72]. In another study, the mild restraint stress reactivated the inflammatory process in rats which have recovered from TNBS-induced colitis: this effect was reflected in increases in both MPO activity and inflammatory infiltrates in animals exposed to stress without accompanying structural damage [73].The increased mucosal infiltration of neutrophils and mononuclear cells in the colonic mucosa and increased MPO activity observed in animals exposed to stress seem to suggest that white blood cells may be an initiating factor in intestinal inflammation and impairment of the mucosal defense mechanisms [73]. The relation between inflammation and cancer involves key inflammatory mediators, such as NF- κB-targeted gene products including TNF-α and COX-2 [52, 74]. The interaction of microbe-gene-inflammation involves an excessive production of TNF-α which has been implicated in both animals with experimental anxiety and depressive human subjects [75]. Interestingly, gut bacteria can also influence the change in behavior of animals [75]. This is supported by the theory of dysbiosis originating from observations in germ-free mice or pathogen-free mice [76]. Gut bacteria are hypothesized to act directly on lower bowel motility, sensitivity, and inflammation causing overgrowth and changes in the relative population of detrimental phyla such as Firmicutes and Bacteroides [76]. The most severe consequences of damage to the intestinal barrier involve translocation of bacteria or bacterial wall products into the circulation. These bacterial products can activate the innate immune system, leukocyte activation and CD4+ lymphocytes that were reported to induce pro- and anti-inflammatory cascades [77]. In agreement with the leucocyte and microbial concept in IBD, Qui et al. [77] reported that mechanism of the stress-induced reactivation of colitis could involve a transfer of information on the increased intestinal susceptibility by a CD-4-enriched population of lymphocytes from the spleen and the lymph nodes. When inflammation is sufficiently severe, shock — and ultimately, multiple organ dysfunction syndrome (MODS) — can occur [78]. In line with these evidences, a high incidence of bacteremia and/or endotoxemia was observed in patients who suffer from hemorrhagic shock or burn injury [79, 80].
This microbe-gut-brain communication helps to understand the pathogenesis of FGIDs and concept of the feedback loop linking the gut-brain to the brain-gut as shown in Fig. 2. In a study by Zwolinska-Wcislo et al., [74], TNBS- induced colitis in rats was associated with inflammation and upregulation of gene expression for proinflammatory COX-2. Treatment with antibiotics such as amoxicillin and probiotics such as Lacidofil accelerated healing of these colonic lesions during the time course of experimental colitis, and subsequently down-regulated the expression of COX-2 mRNA in colonic mucosa [74]. Moreover, administration of aspirin (ASA), the most potent NSAID, significantly increased the area of colonic damage, produced an increase in colonic tissue weight, and elevated the stress-related plasma cytokine IL-1β and TNF-α levels as well as the mRNA expression of these proinflammatory cytokines in the colonic mucosa in comparison with rats not treated with ASA [74]. It was, therefore, proposed that the inhibition of COX-2 enzyme by therapeutic agents such as celecoxib to prevent colonic damage by ROM and/or proinflammatory stimuli such as TNF-α and IL-1β in rodent model of colitis [74]could be at least in part translated to IBD patients and considered as an alternative strategy for treatment of human UC as well as intestinal cancer chemoprevention in humans.
The predominant negative consequence of acute injury to the intestinal mucosa induced by bacteria, stressors such as endotoxins, heat stroke, hemorrhagic shock, or NSAID ingestion is the translocation of bacteria or bacterial wall fragments into the bloodstream [81-83]. However, recent studies have demonstrated that other inflammatory mediators besides endotoxin (e.g. proteases) can translocate by crossing the intestinal barrier. Such translocations from the intestine may be equally — if not more — important in initiating proinflammatory cascades responsible for cytokine activation and release as well as behavioral alterations and MODS [81, 84-86].

Fig. (2). Schematic presentation of psychoneurological, endocrine, and immune responses to stress leading to intestinal inflammation, dysbiosis, and functional gastrointestinal disorders (FGIDs) including inflammatory bowel disease (IBD). Stress-induced activation of brain- gut axis and both autonomic and enteric systems (ANS and ENS) causes intestinal inflammation mediated by degranulation of mast cells releasing histamine and proinflammatory cytokines, T lymphocyte cell activation and bacterial translocation from mucosa to blood stream and peripheral organs.


Animal studies revealed that the chronic exposure to stress contributes to changes in the expression pattern of intestinal hexose and lipid transporters because the coordinated and site-specific increase in expression of glucose transporters SLC5A1 and SLC2A2 may correlate with pathological changes induced by stress [87]. These clearly indicates that chronic stress not only promotes intestinal inflammation, but also may promote metabolic alterations including sugar uptake and glycaemia. This is corroborative with the observation that hyperglycemia and the development of metabolic syndrome have been implicated in some human phenotypes of IBD [87]. Moderate exercise can also influence the course of experimental colitis in rodents both with standard diet and in those fed with diet-induced obesity [88, 89]. Lipid-rich diet augmented the severity of experimental colitis, while the beneficial effects of physical exercise accelerated healing of colitis by modifying muscle-adipose tissue crosstalk — including the release by skeletal muscle of a newly discovered protein named irisin [88]. Exercise can also affect the development of IBD since Elsenbruch et al. [90] recently reported significantly higher mental and physical health scores and significantly greater improvements on the IBD Questionnaire (IBDQ) for subjects in an exercise group than controls post-intervention. Further studies are needed to confirm these interesting findings in terms of the benefits of moderate vs strenuous exercise (perceived as stressor) in large scale patient population with functional GI disorders.
In summary, the interaction between the predisposition of the host due to genetic and environmental factors, and an inappropriate immune response to bacterial flora in the intestinal lumen are the major factors in pathogenesis of IBD including Crohn’s disease and ulcerative colitis. The role of stress-induced gut mucosal pathophysiology has not been fully clarified but recent evidence indicates that chronic stress may be implicated in the development of disease. The scientific evidence for an epidemiologic connection between IBD and stress is conflicting. In this review we provided existing evidence that persistent stress and life events increase the risk for exacerbations of both ulcerative colitis and, to a lesser extent, CD; however, the epidemiological as well as mechanical evidence is less convincing. The brain conveys neural, endocrine and circulatory messages to the gut via brain-gut axis. These messages reflect changes in CRH, mast cells activity, neurotransmission at the ANS nerve endings, and intestinal barrier function determined so far in both stress animal models and human IBD. Such signals are transduced from the CNS to the gut mucosa and in opposite direction from gut to the brain via vagal afferent pathways, thus constituting a loop between central and peripheral GI organs. The mechanism through which stress from different origin can affect multiple aspects of functional GI disorders — including on the emerging role of microbiome and probiotic bacteria — should be further explored under both experimental conditions and human clinical trials.


The authors confirm that this article content has no conflict of interest.


This study was supported by statutory grant K/DSC/ 002035 for young investigators from Jagiellonian University Medical College and grant from National Research Centre in Poland (UMO-2013/09/B/NZ4/01566). Authors are thankful to Mr. Cyrus Sani for critical comments and helpful suggestions to improve this paper.




Current Neuropharmacology, 2016, 14, 892-900
Articolo di revisione


Bartosz Brzozowski1, Agnieszka Mazur-Bialy2, Robert Pajdo3, Slawomir Kwiecien3, Jan Bilski2, Malgorzata Zwolinska-Wcislo1, Tomasz Mach1 and Tomasz Brzozowski3,*

1 Gastroenterology and Hepatology Clinic Jagiellonian University Medical College, Cracow, Poland,
2 Department of Physical Exercise, Faculty of Health Care, Jagiellonian University Medical College, Poland
3 Department of Physiology, Jagiellonian University Medical College, Cracow, Poland
* Indirizzo di corrispondenza di questo autore al Department of Physiology, Jagiellonian University Medical College, 16 Grzegorzecka Street, 31-531 Cracow, Poland; Tel: +4812 421-10-06;
Fax: +4812 422-20-14; E-mail: mpbrzozo@cyf-kr.edu.pl


Ricevuto: 23 settembre 2015
Revisionato: 28 gennaio 2016
Accettato: 16 marzo 2016
DOI: 10.2174/1570159X14666160404124127



Uno stress di origine diversa, come è noto, altera il cosiddetto “asse cervello-intestino” e contribuisce a una vasta gamma di disturbi gastrointestinali, tra cui la malattia infiammatoria intestinale (IBD), la sindrome dell’intestino irritabile (IBS) e altre malattie funzionali gastrointestinali.
Le situazioni stressanti e i vari fattori di stress, tra cui gli eventi psicosociali, il calore, l’ipo- e l’ipertermia, possono peggiorare il decorso dell’IBD, attraverso un meccanismo sconosciuto.
Gli obiettivi di questo lavoro erano quelli di fornire una panoramica delle evidenze sperimentali e cliniche, per cui lo stress attiva l’asse encefalo-intestino, che determina un’attivazione dei mastociti delle mucose e un aumento della produzione di citochine proinfiammatorie e di altri mediatori endocrini e umorali.


La ricerca e il contenuto online, relativi agli effetti dello stress sulle patologie dell’intestino inferiore, vengono rivisti, e vengono delineati i meccanismi più importanti.


Attraverso l’asse cervello-intestino, il cervello trasmette i messaggi neuronali, endocrini e circolatori all’intestino, riflettendo i cambiamenti nell’ormone di rilascio della corticotropina, l’attività dei mastociti, la neurotrasmissione al sistema nervoso autonomo e la funzione della barriera intestinale, i quali tutti influenzano la patogenesi della colite animale e della IBD umana. Lo stress innesca l’asse ipotalamo-ipofisi e l’attivazione del sistema nervoso autonomo, un aumento dei livelli di cortisolo e delle citochine proinfiammatorie, come il fattore-alfa di necrosi tumorale, l’interleuchina-8, l’interleuchina-1beta e l’interleuchina-6.


Lo stress acuto o cronico migliora l’indebolimento della permeabilità intestinale delle giunzioni strette e aumenta la traslocazione batterica nella parete intestinale.
Un aumento del carico microbico nel tessuto del colon, un eccessivo rilascio di citochine e una reattività immunitaria parzialmente smussata, in risposta allo stress, danno come conseguenza il suo impatto negativo sull’IBD.

Parole chiave:

Sistema nervoso autonomo, asse cervello-intestino, cortisolo, sistema nervoso enterico, istamina, malattia infiammatoria intestinale, microbiota, citochine proinfiammatorie, stress.


È ampiamente riconosciuto che una complessa serie di fattori neurali, epigenetici e ambientali caratterizza l’IBD, che è comunemente rappresentata sia dalla colite ulcerosa (UC) che dal morbo di Crohn (CD). Questi fattori portano a gravi malattie intestinali e a disagio a lungo termine per i pazienti, a volte per tutta la loro vita [1]. Una caratteristica importante di queste malattie è l’esposizione a vari gradi di stress ed alle relative reazioni psicologiche, come ansia e depressione [2].
La perdita dell’integrità della barriera intestinale è una conseguenza medica ben nota di un’ampia gamma di condizioni di stress potenzialmente letali, come il colpo di calore [3-5], lo shock emorragico [6], il trauma [7], le ustioni [8, 9], la pancreatite [10] e lo shock settico [11, 12]. È interessante notare che anche le condizioni più lievi di stress, come l’esercizio prolungato di resistenza [13, 14] e lo stress psicologico cronico [15] possono indurre una disfunzione della barriera intestinale. Lo stress può provocare danni alla mucosa gastrica, e può anche perpetuare la microcircolazione gastrica [16].
Nei pazienti critici [16], è stato osservato un aumento del rischio di sviluppo di lesioni della mucosa gastrica e di sanguinamento gastrointestinale, legati allo stress. Di conseguenza, le ulcere da stress sono definite come lesioni acute emorragiche della mucosa gastrica, che si verificano come complicazioni in pazienti gravemente malati dopo ustioni, sepsi, chirurgia maggiore o trauma al sistema nervoso centrale [16-20].
Tali conseguenze dello stress, per l’intestino superiore ed inferiore, dipendono dall’esistenza di un complesso di fattori psicologici, da depressione a lungo termine, dalla psicosi, dallo stress percepito o dal trauma cerebrale che, a loro volta, possono influenzare la vulnerabilità individuale e la bi-direzionalità dei percorsi cerebrali, noti per influenzare le funzioni autonome [16-18]. È stato dimostrato che particolari fattori di stress agiscono sull’intestino superiore e inferiore, tramite comunicazione bi-direzionale, attraverso l’asse cervello-intestino [17, 18]; tuttavia, non è stata completamente spiegata la relazione tra l’incidenza di tali episodi cerebrali, la funzione intestinale e la gravità della malattia in risposta allo stress. È interessante notare che lo stress può influenzare non solo i pazienti con IBD, ma anche quelli che soffrono di sindrome dell’intestino irritabile (IBS), che è di rilevanza clinica per i medici generici (GP) e dà l’impulso per frequenti consultazioni con i gastroenterologi [2, 21, 22].
È di particolare interesse che i fattori psicosociali, come il disagio psicologico, l’ansia e la depressione, abbiano una prevalenza maggiore non solo nella IBD ma anche nei disturbi funzionali del tratto gastrointestinale, tra cui l’IBS e la dispepsia funzionale [19, 20].
I pazienti affetti da IBS sono stati recentemente riconosciuti come portatori di infiammazione mucosale in tutto l’intestino, probabilmente iniziata o influenzata da stress potenzialmente letali. Questo stress perpetua i cambiamenti nella barriera mucosale e nel microbioma intestinale, che hanno un impatto sulla qualità della vita del paziente e contribuiscono ulteriormente alla progressione dell’infiammazione [20, 21].
Recenti studi hanno documentato che l’insorgenza di questi sintomi di tipo IBS provoca dolore addominale, gonfiore e disagio, associati a cambiamenti nelle abitudini intestinali, che a loro volta sono noti per esercitare un’influenza negativa sia sull’umore che sulla qualità della vita, nei pazienti con varie forme di IBD [20-22].
La prevalenza dei sintomi dell’IBS varia dal 10% al 30% nella popolazione generale, con una maggior prevalenza tra le donne giovani-adulte. La IBS esacerbata dalla dieta potrebbe essere mediata da un meccanismo centrale orientato dal cervello. La UC (colite ulcerosa), sia negli uomini che nei modelli animali sperimentali, è prevalentemente di origine locale e di solito si sviluppa nell’intestino inferiore, cioè nel colon e nel retto [23-25]. Lo stress ha dimostrato di complicare entrambe le malattie e di peggiorare i risultati, come dimostrato da una maggiore incidenza di riacutizzazioni e dalla gravità dell’indice dei cambiamenti nel colon [26].

Aspetti neurali ed endocrini dei disturbi intestinali. Concentriamoci sullo stress

L’asse cervello-intestino è un’interazione integrativa, che consente una comunicazione bi-direzionale tra le parti centrali. Ciò include la regolazione centrale dell’appetito, i nervi autonomi discendenti, il sistema nervoso enterico (ENS) con gli interneuroni, i neuroni sensoriali, i neuroni motori, i neurotrasmettitori e le vie endocrine [16-18]. I centri specifici del cervello, tra cui l’ipotalamo, l’amigdala e l’ippocampo, e la loro interazione con i centri emozionali localizzati nel sistema limbico, sono principalmente coinvolti nel controllo della reazione del corpo in risposta allo stress [27]. Le reazioni integrative di questi centri determinano l’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi (HPA) e del sistema nervoso autonomo (ANS), un modulatore-chiave dell’ENS (Fig. 1).

Fig. (1). La complessità dello stress che influenza la funzione del cervello, la mucosa intestinale e particolari componenti funzionali della parete intestinale, attraverso l’asse cervello-intestino. In risposta allo stress, le citochine infiammatorie (TNF-α), varie sostanze chimiche, gli acidi grassi a catena corta (SCFA) e i prodotti microbici possono alterare il sistema nervoso autonomo (ANS), portando alla secrezione di cortisolo e adrenalina dalle ghiandole surrenali tramite percorsi CRF- e percorsi ACTH-dipendenti.
Il microbiota intestinale e le sostanze chimiche neuroattive, tra cui l’istamina rilasciata dai mastociti e la serotonina (5-idrossitriptamina), sono noti per alterare la secrezione intestinale e la mucosa intestinale, in risposta allo stress. Vari fattori di stress rendono la mucosa intestinale più permeabile e più assorbibile dalle citotossine batteriche e dai neurotrasmettitori (norepinefrina), e contribuiscono allo sviluppo dell’infiammazione locale. In condizioni associate allo stress, i batteri possono subire la traslocazione dal lume intestinale alla circolazione sistemica, che colpisce gli organi centrali e periferici.

La comunicazione efferente tra il sistema nervoso centrale e la mucosa intestinale comprende il nervo vagale, gli efferenti parasimpatici pelvici e i neuroni simpatici postgangliari [28]. L’attivazione indotta dallo stress dell’HPA (asse ipotalamo-ipofisi), ampiamente accettata come marcatore della risposta allo stress, si traduce in una maggiore secrezione di glucocorticosteroidi e mineralcorticosteroidi, rispettivamente dalla zona fasciculata e dalla zona glomerulosa della corteccia surrenale [29, 30]. Si attiva anche un’altra parte rimanente del sistema nervoso autonomo, cioè il sistema autonomo simpatico.
Ciò porta ad un aumento della secrezione dei principali ormoni del midollo surrenale – principalmente, le catecolamine, come adrenalina e norepinefrina [31]. Tutti questi segnali a valle, che si perpetuano, agiscono attraverso le connessioni neurali dell’asse cervello-intestino, insieme ai metaboliti dell’ossigeno reattivo (ROM), ai fattori infiammatori locali ed alle citochine circolanti, come IL-1β, TNF-α e IL-6, che influenzano le funzioni omeostatiche dell’intestino. I cambiamenti nell’ecologia della flora del lume intestinale e le attività secretorie di questi microrganismi possono anche alterare la funzione intestinale, attraverso meccanismi che coinvolgono il cambiamento nell’ambiente locale, e le molecole di segnalazione, tra cui le catecolamine e i neuromediatori dell’ENS (Figura 1). L’intestino invia i segnali viscerali del dolore al cervello, attraverso vie ascendenti che coinvolgono i tratti spinotalamico, spinoreticolare e spinomesencefalico [27, 28].

Segnali cerebro-intestinali nei disturbi funzionali gastrointestinali indotti da stress

Il rilascio – indotto da stress – degli ormoni HPA, tra cui l’ormone adrenocorticotropo (ACTH), il fattore di rilascio di corticotropina (CRF) e la noradrenalina, l’ormone principale delle catecolamine, è inibito dalla sostanza P (SP) [29, 32]. Il rilascio del CRF dall’ipotalamo, in risposta all’attivazione dell’HPA, ha dimostrato di stimolare la sintesi di corticotropina nella ghiandola pituitaria, che stimola la corteccia surrenale a rilasciare cortisolo, il maggiore ormone dei corticosteroidi rilasciato nella circolazione sanguigna [31, 32].
Infine, il cortisolo circolante nel flusso sanguigno viene reso disponibile per ogni tessuto.
Ciò facilita la cooperazione tra il cervello e gli effettori periferici, noti per governare specifiche funzioni gastrointestinali, tra cui la motilità, la secrezione e la difesa dell’intestino [34].
L’interazione tra il CRH e il suo recettore CRF1R è la più importante, nella mediazione delle risposte comportamentali, neuroendocrine e vasomotorie allo stress. D’altra parte, si ritiene che la SP svolga un ruolo importante nella modulazione dell’infiammazione, durante lo stress: studi precedenti hanno dimostrato in modo convincente che l’attività della SP nel sistema nervoso centrale è aumentata, in risposta allo stress [30, 32].
L’interazione tra le terminazioni nervose che rilasciano i neurotrasmettitori e i mastociti che rilasciano istamina, elementi dei globuli bianchi tra cui gli eosinofili o le plasmacellule, è stata proposta basandosi sull’osservazione che i mastociti, identificati nel tratto gastrointestinale come cellule di tipo enterocromaffini (ECL), sono strutturalmente innervati all’interno della mucosa intestinale [28, 29, 33, 34]. È noto che i mastociti rilasciano istamina, responsabile della permeabilità dei vasi sanguigni, delle funzioni secretorie e del rilascio reciproco di altri peptìdi osservati sulla stimolazione neuronale [28, 29].
Per esempio, l’immunoreattività del peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP) si co-localizza con la SP, ed entrambi i neurotrasmettitori sono stati trovati adiacenti ai mastociti mucosali [32]. Ciò suggerisce una relazione complessa tra i componenti neurali, costituiti da afferenti estrinseci (vagali e/o spinali), da una componente epiteliale e da cellule immunitarie della mucosa intestinale [34].
Inoltre, l’attività dei vari fattori di stress è direttamente collegata all’attività infiammatoria mediata dalla SP nei tessuti periferici, incluso l’intestino [29-32]. La sovraespressione della SP nell’intestino potenzia l’infiammazione per diversi meccanismi indipendenti, tra cui la facilitazione del reclutamento dei leucociti (principalmente, polimorfi bianchi) e la successiva infiltrazione tissutale e la stimolazione della generazione di ROM, nota per aumentare il danno tissutale [33-35].
È interessante notare che i neutrofili attivati hanno dimostrato di esercitare attività antimicrobiche e di agire come una fonte di citochine pro-infiammatorie, tra cui IL-17A, IL-23 e IL-6, identificate in pazienti con IBD nel sito di infiammazione [36]. In condizioni di stress, le concentrazioni di O2•- aumentano, portando a un’eccessiva produzione di un metabolita nocivo dell’ossigeno, il radicale idrossilico (OH•), attraverso la reazione di Haber-Weiss.
L’eccessiva formazione di OH• è nota per inattivare un enzima mitocondriale essenziale, la piruvato deidrogenasi, identificato nei mitocondri, che depolimerizza l’attività enzimatica della mucina nel tratto gastrointestinale. Questo meccanismo può portare a danni nel RNA mitocondriale e nel DNA [35].
Oltre a influenzare il metabolismo mitocondriale, è stato dimostrato che il ROM influenza la progressione attraverso il ciclo cellulare. Il ROM, nelle cellule di adenocarcinoma del colon umano, ha stimolato l’espressione di p53 che, tra le altre funzioni, ha dimostrato di svolgere il ruolo di fattore di trascrizione della risposta ossidativa, causando pertanto l’arresto della fase S [37].
Questa eccessiva produzione di ROM contribuisce indubbiamente allo sviluppo dell’infiammazione mucosale, nei pazienti con IBD. Questi prodotti citotossici dell’ossigeno, generati da fagociti, neutrofili e macrofagi, sono stati implicati nella formazione del danno del colon-retto epiteliale nell’IBD [38].
Diverse terapie per l’IBD, comunemente utilizzate come immunosoppressori, corticosteroidi ed anticorpi anti-TNF-α, potrebbero anche influenzare la progressione della IBD, interferendo con lo stress ossidativo cellulare e con la produzione di citochine [38]. Ad esempio, il prendere di mira il ROM con la mesalazina (5-ASA), un metabolita della sulfasalazina ampiamente utilizzato nel trattamento della colite ulcerosa (UC) nell’uomo, ha portato alla riduzione dello stress ossidativo, inibendo la produzione di O2• e H2O2 e impedendo l’inibizione della GAPDH della mucosa [39].
È accettato che lo stato psicologico e gli stimoli fisiologici svolgano un ruolo importante nello sviluppo dei disordini funzionali gastrointestinali (FGID), come l’IBD e l’IBS [18]. La relazione tra sintomi avversi, ansia e depressione, così come l’ipersensibilità viscerale individuale, è fondamentale per la regolazione dell’umore psicologico che può influenzare la generazione e la percezione dei segnali fisiologici regolatori [40]. Il rilascio di corticosteroidi surrenalici, indotti da stress, è noto a sua volta per compromettere la funzione corticale (cioè, l’ippocampo), che porta alla depressione, che può riattivare l’IBD [41].
Questa manifestazione psicologica è associata a una diminuzione dei livelli sinaptici della 5-idrossitriptamina (serotonina) e della noradrenalina (norepinefrina) in varie regioni del cervello, nonché alla riduzione della produzione e del rilascio del fattore neurotrofico derivato dal cervello (BNDF) nell’ippocampo [40, 42].
Un recente ampio studio prospettico, basato sulla popolazione, in più di 700 pazienti con IBD, ha identificato lo stress percepito, gli effetti negativi o l’umore e i principali eventi della vita, da associare alle riacutizzazioni sintomatiche [43-45]. Studi di follow-up longitudinale hanno suggerito che esiste un rischio più elevato di sviluppare ansia o depressione, tra le persone senza disturbi dell’umore, che riportano sintomi gastrointestinali compatibili con l’IBS “di standard” [21, 46].
Questi studi hanno anche suggerito una maggiore probabilità di sviluppare sintomi gastrointestinali de novo tra le persone che, al basale, dimostrano ansia o depressione ma non sintomi gastrointestinali [47]. Questo effetto bidirezionale dell’asse cervello-intestino, visto nei disordini funzionali gastrointestinali (FGID), supporta l’idea che la relazione tra il cervello e l’intestino possa anche essere bidirezionale nella UC, e che l’ansia o la depressione coesistenti, se non riconosciute o non trattate, possano avere un ruolo nella generazione di sintomi compatibili con l’IBS, in pazienti con UC. Inoltre, lo stress cronico può modificare molte funzioni nell’intestino.
Questi includono la permeabilità della parete intestinale, la motilità e il dolore viscerale, cambiando anche il circuito centrale dei segnali del dolore. Le trasmissioni delle sensazioni del dolore e della percezione del dolore sono influenzate dal microbiota intestinale, a supporto dell’idea che lo stress può interagire con la flora intestinale attraverso l’asse cervello-intestino, in modo complementare od opposto, influenzando infine il comportamento della nocicezione viscerale [48]. Lo stress psicosociale e la depressione sono stati riportati come fattori essenziali, che influenzano l’indice di attività della malattia nella patogenesi di CD e UC [48, 49].
Il meccanismo degli effetti avversi della depressione potrebbe comportare l’aumento del rischio di malattie immuno-mediate, attraverso il suo effetto sull’asse HPA e sull’ANS, sulle citochine infiammatorie sistemiche o sulla funzione delle cellule immunitarie [50-52]. La comprensione dell’asse cervello-intestino, nei pazienti IBD con stress psicosociale, rimane inesplorata perché gli studi, che esaminano il ruolo della depressione nell’IBD, si sono concentrati principalmente sui pazienti con patologia accertata [52].
Come accennato in precedenza, i pazienti con IBD sono noti per sperimentare un aumento del rischio di ansia e depressione [53, 54]. Inoltre, i pazienti con IBD possono gestire in modo inadeguato i meccanismi psicosociali: quando essi sono esposti ad ulteriori eventi stressanti della vita ed alla depressione, questi fattori potrebbero contribuire al rischio di recidiva della malattia [49, 55].
Precedenti studi sull’uomo hanno rivelato che la depressione è associata a livelli elevati di proteina C-reattiva e di fattore-alfa di necrosi tumorale (TNF-α), entrambi mediatori-chiave dell’infiammazione in pazienti con IBD [55, 56].
L’evidenza esistente nei pazienti con UC, che sono stati esposti a stress psicologico acuto, ha rivelato che l’insulto da stress ha aumentato i livelli della mucosa sierica e della colonia delle citochine pro-infiammatorie [57]. L’effetto della consulenza psicologica o del trattamento con antidepressivi è stato esplorato in pazienti con UC, che hanno agito come i propri controlli, prima e dopo aver ricevuto consultazioni istituzionali o altri interventi [58].
In questi pazienti, è stata osservata una minore incidenza di recidive della malattia, come manifestata da maggiori valori dell’attività della malattia e da un minore utilizzo dei glucocorticosteroidi dopo la loro introduzione [58, 59].
Inoltre, in uno studio recente, si è trovato un miglioramento dei punteggi generali della depressione, per i pazienti con UC, dopo il trattamento con terapia immunosoppressiva con o senza probiotici, attraverso l’asse cervello-intestino [60]. L’uso dei probiotici, nei pazienti con UC con sintomi di tipo IBS, può quindi essere un’opzione terapeutica praticabile [61, 62].
Tuttavia, dovrebbero essere ulteriormente chiariti l’efficacia e il meccanismo della potenziale azione benefica dei probiotici, nei pazienti con IBD. L’uso di probiotici è stato esaminato in numerosi studi randomizzati e controllati, riguardanti l’UC umana; tuttavia, non ci sono conclusioni soddisfacenti, a causa della grande varietà di specie e di ceppi che sono stati impiegati.
Pertanto, sono necessari dati più convincenti, con l’uso di ulteriori studi randomizzati sugli esseri umani. È interessante notare, tuttavia, che il ceppo batterico probiotico di Escherichia coli Nissle 1917 è stato trovato utile, nel prevenire la recidiva dell’attività della malattia nella UC quiescente [61].
Il probiotico Escherichia coli Nissle 1917 ha esercitato attività protettiva nei modelli sperimentali di roditori con lesioni gastriche, indotte da stress da freddo, a causa di un aumento della micro-circolazione gastrica, mediata da prostaglandine protettive e da meccanismi ossido nitrico-correlati [63]. Sfortunatamente, nessuno degli studi discussi finora ha affrontato l’efficacia dei probiotici nel trattamento dei sintomi di tipo IBS in pazienti con UC, con o senza background di stress e di storia acuti o cronici.

Relazione tra stress, infiammazione intestinale e microbiota intestinale nella colite sperimentale; percorso della IBD negli esseri umani

Le prove a supporto del ruolo dell’asse cervello-intestino nell’IBD – inclusa la UC negli esseri umani, che dipenderebbe da una relazione bi-direzionale tra cervello e intestino – provengono principalmente da studi su modelli animali con colite sperimentale.
L’infiammazione cronica del tratto gastrointestinale implica cambiamenti comportamentali, che imitano le alterazioni dei disturbi dell’umore nell’uomo [64]. È stato dimostrato che l’induzione della depressione può riattivare l’infiammazione della mucosa del colon in modelli murini con colite quiescente [41, 65]. Poiché questo effetto può essere attenuato dalla somministrazione di farmaci antidepressivi, è stata proposta l’interferenza con l’inibizione dell’attività dei macrofagi pro-infiammatori da parte del nervo vago, per spiegare l’efficacia terapeutica di questi farmaci nella colite sperimentale [41, 62, 65].
Sebbene i modelli animali, come la colite indotta da destrano solfato sodico (DSS), non rappresentino la complessità della malattia umana, recenti tentativi di determinazione dell’infiammazione intestinale in modelli animali di IBD hanno ulteriormente scoperto percorsi di segnalazione durante l’infiammazione del colon, suggerendo così il potenziale per nuovi progressi nella terapia di questi disturbi intestinali.
In un modello murino di colite DDS, l’induzione della depressione per bulbectomia olfattiva o per iniezione intracerebroventricolare di reserpina è stata associata alla riattivazione dell’infiammazione nei topi con infiammazione cronica quiescente, precedentemente stabilita [41].
Inoltre, questo effetto è stato mediato, in parte, da un aumento della secrezione di citochina proinfiammatoria da parte dei macrofagi [41].
Si noti che la somministrazione di antidepressivi triciclici ha impedito la riattivazione della colite nei topi depressi, ma non in quelli non depressi [38, 41].
Il meccanismo dell’influenza deleteria dello stress sui disturbi intestinali può comportare l’attivazione dell’interleuchina IL-6, IL-10, IL-1β e della produzione di fattore di necrosi tumorale-α (TNF-α), in risposta alla stimolazione da parte del lipopolisaccaride batterico [41, 44]. Inoltre, lo stress sperimentale acuto negli animali, così come gli eventi stressanti della vita dell’uomo, possono anche alterare il numero e la funzione dei linfociti CD4 e CD8 e del “natural killer”, nonché modulare la funzione delle piastrine e la loro attivazione [41, 44, 66].
Il numero più elevato di importanti eventi di stress è stato registrato in un periodo precedente l’esacerbazione della colite ulcerosa, in pazienti con colite ulcerosa clinicamente ed endoscopicamente inattiva, valutata nel corso di un anno prospettico [67]. Duffy et al. [68] hanno anche dimostrato che esiste una relazione temporale positiva tra l’incidenza dello stress e l’esacerbazione dell’IBD. L’attività della malattia, stratificata da un aumentato rischio di esacerbazione clinica, è risultata più alta tra i pazienti esposti allo stress, rispetto a quelli non esposti [68].
Lo stress e l’infiammazione interagiscono insieme, come chiaramente dimostrato negli studi sugli animali; tuttavia, è meno chiaro se lo stress sia direttamente associato all’infiammazione nei pazienti con IBD. Recentemente, Targownik et al. [69] hanno dimostrato che lo stress percepito era fortemente associato all’attività della malattia sintomatica, sia nei pazienti con CD che in quelli con UC.
Tuttavia, non c’era alcuna correlazione tra i punteggi dei sintomi e il grado dell’infiammazione per i pazienti con CD, e c’era solo una debole correlazione per quelli con UC.
Inoltre, lo stress percepito non era inversamente correlato all’infiammazione intestinale misurata nel loro studio tramite la calprotectina fecale [69]. Hanno concluso che l’associazione tra stress percepito e sintomi dell’IBD può verificarsi indipendentemente dall’attività infiammatoria associata all’IBD [69].
Anche le prove accumulate sulla relazione tra stress e IBD nell’uomo sono controverse e non completamente spiegate.
Diversi studi hanno considerato lo stress come un fattore importante, sia nella predisposizione che nella riattivazione della colite nei modelli animali aptene-indotti [70, 71]. In effetti, sia lo stress acuto che quello cronico, applicato agli animali da laboratorio, ha dimostrato di aumentare la secrezione di ioni e di acqua, e di aumentare la permeabilità intestinale nel digiuno e nel colon degli animali da laboratorio. Questi cambiamenti sono stati accompagnati da un marcato aumento della permeabilità macromolecolare epiteliale e sono stati imitati dall’iniezione intraperitoneale di CRF attraverso mastociti e vie neurali [70, 71].
Ad esempio, è stato trovato che lo stress moderato del contenimento esagera la risposta infiammatoria e l’attività della malattia, quando è stato somministrato il TNBS [67]. È interessante notare che, quando gli animali sono stati esposti a stress, che era stato applicato dopo la somministrazione di TNBS, questo ha anche provocato un aggravamento della colite in queste specie [71].
Pertanto, lo stress può predisporre l’organismo alla lesione di organi, come il danno intestinale, aumentando la sensibilità della mucosa a uno stimolo infiammatorio, alterando i processi fisiologici intestinali (ad esempio, la permeabilità epiteliale) o influenzando l’equilibrio tra i meccanismi ossidativi e quelli antiossidanti della mucosa [72].
In un altro studio, il moderato stress di riattivazione ha riattivato il processo infiammatorio nei ratti che si sono ripresi dalla colite indotta da TNBS: questo effetto si è riflesso in aumenti, sia nell’attività MPO che negli infiltrati infiammatori, in animali esposti a stress senza danni strutturali di scorta [73].
L’aumentata infiltrazione mucosale dei neutrofili e delle cellule mononucleate, nella mucosa del colon, e l’aumento dell’attività dell’MPO osservato negli animali esposti a stress, sembrano suggerire che i globuli bianchi possano essere un fattore scatenante nell’infiammazione intestinale e nella compromissione dei meccanismi di difesa della mucosa [73].
La relazione tra infiammazione e cancro coinvolge i mediatori-chiave dell’infiammazione, come i prodotti del gene-bersaglio di NF-kB, tra cui TNF-α e COX-2 [52, 74].
L’interazione microbo-gene-infiammazione comporta un’eccessiva produzione di TNF-α, che è stata implicata sia negli animali con ansia sperimentale che nei soggetti umani depressi [75].
Si noti che i batteri intestinali possono anche influenzare il cambiamento nel comportamento degli animali [75].
Ciò è supportato dalla teoria della disbiosi, che origina dalle osservazioni su topi privi di germi o senza patogeni [76]. Si ipotizza che i batteri intestinali agiscano direttamente sulla motilità dell’intestino inferiore, sulla sensibilità e sull’infiammazione, causando crescita eccessiva e cambiamenti nella popolazione relativa di phyla dannosi, come i Firmicutes ed i Bacteroides [76].
Le conseguenze più gravi del danno alla barriera intestinale comportano la traslocazione di batteri – o di prodotti della parete batterica – nella circolazione.
Questi prodotti batterici possono innescare il sistema immunitario innato, l’attivazione dei leucociti e i linfociti CD4+ che sono stati segnalati per indurre proteasi pro- ed anti-infiammatorie [77].
In accordo con il leucocita e col concetto microbico nella IBD, Qui et al. [77] hanno riportato che il meccanismo della riattivazione stress-indotta della colite potrebbe comportare un trasferimento di informazioni sull’aumentata suscettibilità intestinale da parte di una popolazione arricchita di linfociti CD-4 dalla milza e dai linfonodi.
Quando l’infiammazione è sufficientemente grave, possono verificarsi shock e, in definitiva, una sindrome da disfunzione multipla d’organo (MODS) [78]. In linea con queste evidenze, è stata osservata un’alta incidenza di batteriemia e/o endotossiemia in pazienti che soffrono di shock emorragico o di ustioni [79, 80].
Questa comunicazione microbo-intestino-cervello aiuta a comprendere la patogenesi dei FGID e il concetto del circuito di feedback che collega l’asse intestino-cervello all’asse cervello-intestino, come mostrato in Fig. 2. In uno studio di Zwolinska-Wcislo et al. [74], la colite indotta da TNBS nei ratti era associata ad infiammazione e sovraregolazione dell’espressione genica per COX-2 proinfiammatoria.
Il trattamento con antibiotici come l’amoxicillina, e con probiotici come il Lacidofil, ha accelerato la guarigione di queste lesioni del colon durante il decorso della colite sperimentale e, successivamente, ha ridimensionato l’espressione dell’mRNA della COX-2 nella mucosa del colon [74].
Inoltre, la somministrazione di aspirina (ASA), il più potente NSAID, ha aumentato significativamente l’area del danno del colon, ha prodotto un aumento del peso del tessuto del colon ed elevato i livelli, legati allo stress, della citochina plasmatica IL-1β e del TNF-α, nonché l’espressione del mRNA di queste citochine pro-infiammatorie nella mucosa del colon, in confronto con i ratti non trattati con ASA [74].
Pertanto, è stato proposto che l’inibizione dell’enzima COX-2 da parte di agenti terapeutici, come il celecoxib, per prevenire il danno al colon da parte dei ROM e/o stimoli pro-infiammatori come TNF-α e IL-1β nel modello di colite del roditore [74], possa essere almeno in parte traslata nei pazienti con IBD e considerata come una strategia alternativa per il trattamento della UC umana e della chemioprevenzione del cancro intestinale negli esseri umani.
La conseguenza negativa predominante del danno acuto alla mucosa intestinale indotta da batteri, fattori di stress come le endotossine, il colpo di calore, lo shock emorragico o l’ingestione di FANS, è la traslocazione di batteri o di frammenti di parete batterica nel flusso sanguigno [81-83].
Tuttavia, studi recenti hanno dimostrato che altri mediatori infiammatori, oltre all’endotossina (ad esempio, le proteasi), possono traslocare attraversando la barriera intestinale. Tali traslocazioni dall’intestino possono essere ugualmente importanti – se non di più – nell’avvio di cascate pro-infiammatorie responsabili dell’attivazione di citochine e del rilascio, nonché delle alterazioni comportamentali e dei MODS [81, 84-86].
Gli studi sugli animali hanno rivelato che l’esposizione cronica allo stress contribuisce ai cambiamenti nel modello di espressione dei trasportatori di esosi e lipidi intestinali, perché l’aumento coordinato e sito-specifico dell’espressione dei trasportatori di glucosio SLC5A1 e SLC2A2 può essere correlato con i cambiamenti patologici indotti dallo stress [87].
Questi indicano chiaramente che lo stress cronico non solo promuove l’infiammazione intestinale, ma può anche promuovere alterazioni metaboliche, tra cui l’assorbimento di zucchero e la glicemia. Ciò corrobora l’osservazione che l’iperglicemia e lo sviluppo della sindrome metabolica sono stati implicati in alcuni fenotipi umani di IBD [87].
L’esercizio moderato può anche influenzare il decorso della colite sperimentale nei roditori, sia con la dieta standard, sia per quelli alimentati con l’obesità dieta-indotta [88, 89].
La dieta ricca di lipidi aumentava la gravità della colite sperimentale, mentre gli effetti benefici dell’esercizio fisico acceleravano la guarigione della colite, modificando la diafonia del tessuto muscolare adiposo – incluso il rilascio, da parte del muscolo scheletrico, di una proteina appena scoperta, chiamata irisina [88].
L’esercizio fisico può anche influenzare lo sviluppo dell’IBD, posto che Elsenbruch et al. [90] ha recentemente riportato punteggi significativamente più elevati di salute mentale e fisica, nonché miglioramenti significativamente maggiori nel questionario IBD (IBDQ) per i soggetti in un gruppo di controllo, rispetto ai controlli post-intervento. Sono necessari ulteriori studi, per confermare questi interessanti risultati in termini di benefici dell’esercizio moderato vs quello intenso (percepito come fattore di stress), nella popolazione su larga scala di pazienti con disturbi funzionali gastrointestinali.
In sintesi, l’interazione tra la predisposizione dell’ospite, dovuta a fattori genetici e ambientali, e una risposta immunitaria inappropriata alla flora batterica nel lume intestinale, sono i principali fattori nella patogenesi della IBD, tra cui il morbo di Crohn e la colite ulcerosa. Il ruolo della fisiopatologia stress-indotta della mucosa intestinale non è stato completamente chiarito, ma recenti evidenze indicano che lo stress cronico può essere implicato nello sviluppo della malattia.
Le prove scientifiche per una connessione epidemiologica tra IBD e stress sono contrastanti.
In questa revisione, abbiamo fornito la prova che lo stress persistente e gli eventi della vita aumentano il rischio di esacerbazioni sia della colite ulcerosa che, in misura minore, del morbo di Crohn (CD); tuttavia, l’evidenza epidemiologica e meccanica è meno convincente.
Il cervello trasmette messaggi neurali, endocrini e circolatori all’intestino, attraverso l’asse cervello-intestino. Questi messaggi riflettono i cambiamenti nel CRH, l’attività dei mastociti, la neurotrasmissione alle terminazioni nervose dell’ANS e la funzione di barriera intestinale determinata, finora, nelle IBD sia dei modelli di stress degli animali che dell’uomo.
Tali segnali sono trasdotti dal CNS alla mucosa intestinale ed, in direzione opposta, dall’intestino al cervello attraverso vie afferenti vagali, costituendo così un anello tra organi gastrointestinali centrali e periferici.
Il meccanismo attraverso il quale lo stress di diversa origine può influenzare molteplici aspetti dei disturbi funzionali del tratto gastrointestinale – compreso il ruolo emergente del microbioma e dei batteri probiotici – dovrebbe essere ulteriormente esplorato, sia nelle condizioni sperimentali che negli studi clinici sull’uomo.

Fig. (2). Presentazione schematica delle risposte psiconeurologiche, endocrine e immunitarie allo stress, che portano a infiammazione intestinale, disbiosi e disturbi funzionali gastrointestinali (FGID), inclusa la malattia infiammatoria intestinale (IBD). L’attivazione, indotta dallo stress, dell’asse cervello-intestino e dei sistemi autonomi ed enterici (ANS ed ENS), causa l’infiammazione intestinale mediata dalla degranulazione dei mastociti, rilasciando istamina e citochine pro-infiammatorie, attivazione delle cellule dei linfociti T e traslocazione batterica dalla mucosa alla circolazione sanguigna ed agli organi periferici.


Gli autori confermano che il contenuto di questo articolo non ha conflitti di interesse.


Questo studio è stato sostenuto dalla sovvenzione statutaria K/DSC/002035 per i giovani ricercatori del Jagiellonian University Medical College e dal Centro nazionale di ricerca in Polonia (UMO-2013/09/B/NZ4/01566). Gli autori sono grati a Mr. Cyrus Sani per i suoi commenti critici e i suoi suggerimenti, utili a migliorare questo documento.

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