Gli antimalarici, ampiamente utilizzati contro il COVID-19, aumentano il rischio di arresto cardiaco.

https://www.sciencemag.org/news/2020/04/antimalarials-widely-used-against-covid-19-heighten-risk-cardiac-arrest-how-can-doctors

 

I produttori farmaceutici hanno aumentato la produzione di clorochina, nella speranza che il farmaco antimalarico si dimostrerà efficace contro il COVID-19.
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Gli antimalarici, ampiamente utilizzati contro il COVID-19, aumentano il rischio di arresto cardiaco. Come possono i medici minimizzare questo pericolo?

Di Kelly Servick, 21 aprile 2020, 15:40

 

La relazione di Science sul COVID-19 è supportata dal Pulitzer Center.

Il 19 marzo, quando gran parte degli Stati Uniti ha chiuso i battenti per contenere il nuovo coronavirus, il cardiologo genetico Michael Ackerman e sua moglie hanno guidato 7,5 ore per andare a recuperare il figlio dal college. Alla radio, essi hanno ascoltato esperti medici, che discutevano di clorochina e idrossiclorochina, due farmaci antimalarici che il presidente Donald Trump aveva appena propagandato in un incontro con la stampa, nonostante l’assenza di prove decisive che questi fossero in grado di trattare il COVID-19.

Un medico, in quell’incontro, ha affermato che i farmaci si sono dimostrati completamente sicuri, poiché sono stati usati per decenni contro la malaria e sono anche usati per ‘addomesticare’ le cellule immunitarie iperattive nel lupus e nell’artrite reumatoide.

“Stavo quasi impazzendo, in macchina”, ricorda Ackerman. “Mia moglie mi diceva cose del tipo: ‘Càlmati, càlmati’.”

Alla Mayo Clinic, Ackerman tratta i pazienti predisposti alle aritmie cardiache, per condizioni genetiche. Egli sa che la clorochina e l’idrossiclorochina hanno un effetto collaterale potenzialmente fatale: queste possono causare un tipo irregolare di ritmo cardiaco che, a volte, porta ad arresto cardiaco. “L’effetto collaterale è raro; questa è la grande notizia”, afferma Ackerman. Ma i medici non possono dire quanto siano rischiosi questi farmaci, per i pazienti gravemente malati di COVID-19, sulla base dei dati di altri gruppi di persone che li hanno assunti nel corso dei decenni. L’esperto alla radio stava confrontando “non le mele con le arance, ma le mele con le angurie”, dice lui.

Ackerman ascoltò presto un’altra prospettiva che lo turbava: nella battaglia contro il COVID-19, il rischio di aritmia era un “fuoco amico” che i medici avrebbero dovuto accettare. Così, lui e i suoi colleghi hanno redatto quella che hanno chiamato una “guida urgente“, pubblicata il 25 marzo in Mayo Clinic Proceedings, spiegando che i medici possono prevenire le morti, identificando e monitorando le persone a maggior rischio – e, se compare un’aritmia, cessando di somministrare quei farmaci o assumendo altre misure per stabilizzare il cuore.

Il trattamento dei brevetti COVID-19 con idrossiclorochina, un derivato della clorochina che, generalmente, si ritiene abbia effetti collaterali meno gravi, è diventato uno standard in molti ospedali. Il farmaco è spesso combinato con l’azitromicina antibiotica che, secondo alcuni studi, avrebbe anche effetti antivirali. La Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha autorizzato l’uso in emergenza di clorochina e idrossiclorochina per i pazienti con COVID-19. Ma nessun ampio studio randomizzato ha dimostrato che questi farmaci – da soli o in combinazione con l’azitromicina – siano efficaci contro la malattia.

“Non si può mai azzerare il rischio”, afferma Athena Poppas, cardiologa alla Brown University. “Se i benefici si dimostrassero chiaramente elevati, allora potremmo correre il rischio x% di morte improvvisa”, afferma, “ma non abbiamo nemmeno prove di benefici. Abbiamo una teoria”.

Le prove dei potenziali danni da questi farmaci stanno iniziando a diffondersi. Uno studio clinico in Brasile, in cui è stata somministrata clorochina e azitromicina a 81 persone, ricoverate in ospedale per COVID-19, è stato interrotto dopo che gli investigatori avevano trovato più morti nel gruppo che aveva avuto somministrazioni maggiori di due dosi, secondo una prestampa pubblicata dal team il 16 aprile su medRxiv.

Anche le letture elettrocardiografiche (ECG), indicanti un aumento del rischio di aritmia, erano più comuni nel gruppo ad alto dosaggio. I ricercatori che hanno condotto lo studio hanno ricevuto minacce di morte sui social media e i media conservatori li hanno accusati di somministrare dosi eccessivamente elevate ai pazienti, per diffamare intenzionalmente il farmaco.

Un’analisi dei dati di 368 veterani statunitensi, trattati per il COVID-19, pubblicata oggi in una prestampa, ha rilevato che il rischio di morte per qualsiasi causa era maggiore per coloro che avevano ricevuto idrossiclorochina, rispetto a quelli che non lo avevano fatto, anche dopo che i ricercatori si sono adeguati al fatto che i pazienti con malattie più gravi avevano maggiori probabilità di ricevere il farmaco. E una donna a New York è morta, in questo mese, dopo che il suo medico di medicina generale le ha prescritto idrossiclorochina e azitromicina per curare dei sintomi simili a quelli del coronavirus, secondo quanto riportato da NBC News la scorsa settimana. “Non vi sono prove che l’aritmia indotta da farmaci abbia causato la sua morte”, afferma Ackerman; “ma ciò è altamente sospetto”.

Ora, i ricercatori stanno cercando di stabilire le percentuali di questo effetto collaterale nei pazienti COVID-19, e stanno sollecitando un attento monitoraggio cardiaco, durante il trattamento.

“Quando i media affermano che questo sembra essere un farmaco sicuro, in certi contesti, ciò è vero”, afferma Wesley Self, un medico di emergenza della Vanderbilt University, che conduce uno studio clinico sull’idrossiclorochina. “Tuttavia, quando parli di un potenziale trattamento di milioni di pazienti, anche gli effetti collaterali rari diventano molto importanti”.

I medici pensano che la clorochina e l’idrossiclorochina potrebbero aiutare i pazienti COVID-19, inibendo l’ingresso del coronavirus nelle cellule e regolando una reazione potenzialmente letale per il sistema immunitario del paziente. Ma un piccolo studio in Francia, che ha fornito un supporto iniziale all’idrossiclorochina come trattamento del COVID-19, è stato ampiamente criticato per difetti metodologici, tra cui un fallimento nel randomizzare i gruppi di studio. E i successivi piccoli studi – incluso uno studio randomizzato su 150 pazienti in Cina, pubblicato in prestampa la scorsa settimana – non hanno trovato prove di efficacia.

Nel frattempo, la possibilità di un’aritmia è ben documentata. La clorochina e l’idrossiclorochina bloccano i canali delle cellule muscolari cardiache che controllano il flusso di ioni, che regola la ricarica elettrica del cuore tra i battiti. I medici misurano la capacità del cuore di ricaricare correttamente con una lettura ECG, chiamata intervallo QT. Se questa fase dell’attività elettrica dura troppo a lungo – più di circa mezzo secondo – il cuore può entrare in un ritmo irregolare, che può far cessare del tutto il battito.

L’azitromicina solleva preoccupazioni, in quanto anch’essa può bloccare i canali ionici e armeggiare con lo schema elettrico del cuore. La logica per aggiungerla all’idrossiclorochina è torbida, sostengono molti ricercatori. Ma lo studio francese ha scoperto che i pazienti hanno eliminato il virus più velocemente con la mescolanza di due farmaci, rispetto alla sola idrossiclorochina. “Quello studio, per quanto progettato e condotto male, ha fatto la differenza”, afferma Daniel Prieto-Alhambra, un farmaco-epidemiologo dell’Università di Oxford. “Le persone hanno iniziato a utilizzare i dati, per prendere decisioni”.

In una prestampa, pubblicata il 10 aprile su medRxiv, Prieto-Alhambra e colleghi hanno cercato indizi sulla sicurezza di questa combinazione, nelle cartelle cliniche di circa 1 milione di persone in sei Paesi, che assumevano idrossiclorochina per l’artrite reumatoide. Più di 300.000 di loro, ad un certo punto, hanno assunto anche l’azitromicina, per curare un’infezione. I ricercatori hanno scoperto che il rischio di insufficienza cardiaca per una persona, durante il mese successivo all’inizio dell’assunzione dell’idrossiclorochina, era paragonabile al rischio derivante dall’assunzione di un altro farmaco comune per l’artrite, la sulfasalazina. Ma, nel mese successivo all’aggiunta di azitromicina all’idrossiclorochina, il rischio di morte cardiovascolare è più che raddoppiato.

E c’è motivo di pensare che le complicazioni cardiache saranno più comuni nelle persone con infezione da coronavirus, che non in quelle con malattia autoimmune, afferma Lior Jankelson, un elettrofisiologo cardiaco della New York University (NYU). I pazienti ospedalizzati con COVID-19 tendono ad essere più anziani, e alcuni stanno già assumendo altri farmaci che potrebbero estendere il loro intervallo QT. Poiché la presenza di preesistenti condizioni cardiache sembra aumentare la gravità del COVID-19, molti pazienti possono già essere a rischio di aritmia. E lo stesso virus può attaccare molti organi, tra cui il cuore e i reni, provocando danni che possono aumentare il rischio di aritmia, se il paziente peggiora.

Jankelson e i suoi colleghi hanno recentemente misurato i cambiamenti nell’intervallo QT per 84 pazienti COVID-19, che hanno ricevuto idrossiclorochina e azitromicina presso il Langone Medical Center della New York University. Sebbene nessuno di loro sia andato in arresto cardiaco durante lo studio, l’11% ha avuto intervalli QT così prolungati da essere considerati ad alto rischio di aritmia, così come hanno riferito i ricercatori il 3 aprile, in una prestampa di medRxiv. Costoro stanno ora seguendo questi risultati in un gruppo più ampio di pazienti COVID-19. Essi hanno anche scoperto che un normale intervallo QT, prima di iniziare l’assunzione dei farmaci, non indicava che una persona avrebbe evitato un pericoloso prolungamento del QT.

In altre parole, non solo le persone con un evidente rischio di aritmia potrebbero sviluppare effetti collaterali cardiaci, quando assumono il ‘cocktail’ di farmaci.

Questa scoperta suggerisce che la vigilanza sarà la chiave, afferma Jankelson. “Probabilmente, non prescriverei il farmaco, se non potessi garantire un monitoraggio continuo… [ECG quotidiano]”.

Molti ospedali, incluso quello di Jankelson, fanno affidamento sulla telemetria, un monitoraggio cardiaco continuo al posto-letto. E ci sono diverse tecnologie per fare un elettrocardiogramma a casa e trasmetterlo a un medico – osserva costui – sebbene non sia chiaro quanto abitualmente questi vengano usati, per monitorare i pazienti COVID-19 fuori dall’ospedale.

La Infectious Diseases Society of America, l’American College of Cardiology e il National Institutes of Health degli Stati Uniti raccomandano tutti che i pazienti ricevano solo clorochina o idrossiclorochina, nel contesto di una sperimentazione clinica, fino a quando non vi saranno ulteriori prove dell’efficacia dei farmaci.

Uno screening attento e un monitoraggio sono comuni, in tali studi. Ad esempio, uno studio su 510 pazienti trattati con idrossiclorochina, noto come ORCHID, finanziato dal National Heart, Lung e Blood Institute degli Stati Uniti, esclude i pazienti COVID-19 che hanno un intervallo QT insolitamente lungo, una storia di una condizione di prolungamento del QT, o che assumono dei farmaci che potenzialmente prolungano il QT.

“Abbiamo trascorso molte ore nel pensare a come monitorare il tutto in sicurezza, nel contesto della ricerca clinica”, afferma Matthew Semler, un medico di terapia intensiva presso la Vanderbilt che, da solo e con altri, ha contribuito a progettare il protocollo ORCHID. “Eppure, gli stessi benefici e rischi sono posti… come parte della pratica clinica, e questo non ha essenzialmente alcuna regolamentazione ed è ampiamente variabile”.

L’attuale situazione con l’idrossiclorochina “è esattamente ciò che proviamo ad evitare in medicina: centinaia di migliaia di pazienti ricevono questo farmaco al di fuori del contesto della ricerca in cui possiamo conoscere la sua sicurezza ed efficacia”, aggiunge Semler. “Questa è una situazione pericolosa in cui trovarsi”.

Con la segnalazione di Herton Escobar.

 

Pubblicato in:

DOI: 10.1126/science.abc3816

Kelly Servick

Kelly è una scrittrice nel personale di Science.

 

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https://www.sciencemag.org/news/2020/04/antimalarials-widely-used-against-covid-19-heighten-risk-cardiac-arrest-how-can-doctors

Pharmaceutical manufacturers have ramped up production of chloroquine amid hopes that the antimalarial drug will prove effective against COVID-19.

FeatureChina via AP Images

 

Antimalarials widely used against COVID-19 heighten risk of cardiac arrest. How can doctors minimize the danger?

By Kelly ServickApr. 21, 2020, 3:40 PM

 

Science’s COVID-19 reporting is supported by the Pulitzer Center.

On 19 March, as much of the United States shut down to contain the new coronavirus, genetic cardiologist Michael Ackerman and his wife drove 7.5 hours to retrieve their son from college. On the radio, they heard medical experts discussing chloroquine and hydroxychloroquine, two antimalarial drugs that President Donald Trump had just touted at a press briefing, despite no conclusive evidence that they can treat COVID-19. A doctor on the show asserted that the drugs have proved to be completely safe because they’ve been used against malaria for decades and are also used to tame overactive immune cells in lupus and rheumatoid arthritis.

“I was kind of going crazy in the car,” Ackerman remembers. “My wife was like, ‘Settle down, settle down.’” At the Mayo Clinic, Ackerman treats patients predisposed to heart arrhythmias because of genetic conditions. Chloroquine and hydroxychloroquine, he knows, have a potentially fatal side effect: They can cause a type of irregular heart rhythm that sometimes leads to cardiac arrest. “The side effect is rare—that’s the great news,” Ackerman says. But doctors can’t say just how risky these drugs are for gravely ill COVID-19 patients based on data from other groups of people who have taken them over the decades. The expert on the radio was comparing, “not apple to oranges, but apples to watermelons,” he says.

Ackerman soon heard another perspective that troubled him: In the battle against COVID-19, the risk of arrhythmia was “friendly fire” that doctors would just have to accept. So he and his colleagues drafted what they called “urgent guidance,” published 25 March in Mayo Clinic Proceedings, explaining that doctors can prevent deaths by identifying and monitoring the people at greatest risk—and if an arrhythmia appears, withdrawing the drugs or taking other measures to stabilize the heart.

Treating COVID-19 patents with hydroxychloroquine, a derivative of chloroquine generally thought to have less severe side effects, has become standard at many hospitals. The drug is often combined with the antibiotic azithromycin, which some studies suggest also has antiviral effects. The U.S. Food and Drug Administration has authorized emergency use of both chloroquine and hydroxychloroquine for COVID-19 patients. But no large, randomized trial has proved these drugs—alone or in combination with azithromycin—are effective against the disease.

“You can never make any risk zero,” says Athena Poppas, a cardiologist at Brown University. “If the benefits were clearly shown to be high, then we might take an x% risk of sudden death,” she says, “but we don’t even have [evidence of] benefit. We have theory.”

Evidence of potential harm from these drugs is beginning to trickle out. A clinical trial in Brazil that gave chloroquine and azithromycin to 81 people hospitalized for COVID-19 was halted after investigators found more deaths in the group getting the higher of two doses, according to a preprint the team published on 16 April on medRxiv. Electrocardiography (EKG) readouts indicating increased arrhythmia risk were also more common in the high-dose group. Researchers conducting the trial received death threats on social media, and conservative media outlets accused them of giving patients excessively high doses to purposely smear the drug.

An analysis of data from 368 U.S. veterans treated for COVID-19, posted in a preprint today, found the risk of death from any cause was greater for those who received hydroxychloroquine than for those who didn’t, even after researchers adjusted for the fact that patients with more severe disease were more likely to receive the drug. And a woman in New York died this month after her general practitioner prescribed hydroxychloroquine and azithromycin for coronaviruslike symptoms, NBC News reported last week. (There’s no proof that drug-induced arrhythmia caused her death, Ackerman says, “but it smells awfully fishy.”) Now, researchers are trying pin down the rates of this side effect in COVID-19 patients and are urging diligent heart monitoring during treatment.

“When the media says this looks to be a safe drug—in certain contexts, that’s true,” says Wesley Self, an emergency physician at Vanderbilt University conducting a clinical trial of hydroxychloroquine. “However, when you’re talking about potentially treating millions of patients, even rare side effects become very important.”

Doctors think chloroquine and hydroxychloroquine might help COVID-19 patients by inhibiting the coronavirus from entering cells and by taming a potentially deadly overreaction of the patient’s immune system. But a small trial in France that lent initial support to hydroxychloroquine as a COVID-19 treatment has been widely criticized for methodological flaws, including a failure to randomize the study groups. And subsequent small trials—including a randomized study of 150 patients in China, posted last week as a preprint—haven’t found evidence of effectiveness.

The potential for arrhythmia, meanwhile, is well-documented. Chloroquine and hydroxychloroquine block channels on heart muscle cells that control the flow of ions, which governs the heart’s electrical recharging between beats. Doctors gauge the heart’s ability to properly recharge with an EKG readout called the QT interval. If this phase of electrical activity goes on too long—more than about one-half of a second—the heart can enter an irregular rhythm that can cause it to stop beating altogether.

Azithromycin raises concerns because it, too, can block ion channels and tinker with the heart’s electrical pattern. The rationale for adding it to hydroxychloroquine is murky, many researchers say. But the French study found that patients cleared the virus faster with the two-drug cocktail than with hydroxychloroquine alone. “That study, however poorly designed and conducted, made a difference,” says Daniel Prieto-Alhambra, a pharmacoepidemiologist at the University of Oxford. “People started using the data to make decisions.”

In a preprint posted on 10 April on medRxiv, Prieto-Alhambra and colleagues looked for clues about the safety of this combination in the medical records of nearly 1 million people in six countries taking hydroxychloroquine for rheumatoid arthritis. More than 300,000 of them also took azithromycin at some point to treat an infection. The researchers found that a person’s risk of heart failure in the month after starting hydroxychloroquine was comparable to the risk from starting another common arthritis drug, sulfasalazine. But in the month after adding azithromycin to hydroxychloroquine, the risk of cardiovascular death more than doubled.

And there’s reason to think heart complications will be more common in people with a coronavirus infection than in those with autoimmune disease, says Lior Jankelson, a cardiac electrophysiologist at New York University (NYU). Hospitalized COVID-19 patients tend to be older, and some are already taking other drugs that can extend their QT interval. Because pre-existing heart conditions seem to increase the severity of COVID-19, many patients may already be at risk of arrhythmia. And the virus itself can attack many organs, including the heart and kidneys, damage that can bump arrhythmia risk higher as a patient deteriorates.

Jankelson and his colleagues recently measured changes in QT interval for 84 COVID-19 patients who received hydroxychloroquine and azithromycin at NYU’s Langone Medical Center. Although none went into cardiac arrest during the study, 11% had QT intervals so prolonged that they were considered at high risk of arrhythmia, the researchers reported on 3 April in a medRxiv preprint. (They are now following up those results in a larger group of COVID-19 patients.) They also found that a normal QT interval before starting the drugs did not indicate that a person would avoid dangerous QT prolongation. In other words, it’s not just the people with an obvious risk of arrythmia who could develop cardiac side effects when they get the drug cocktail.

That finding suggests vigilance will be key, Jankelson says. “I probably would not prescribe the drug if I could not ensure continuous … [daily EKG] monitoring.” Many hospitals, including Jankelson’s, rely on telemetry—continuous heart monitoring at the bedside. And there are several technologies for taking an EKG reading at home and transmitting it to a doctor, he notes, though it’s not clear how commonly they’re used to monitor COVID-19 patients outside the hospital.

The Infectious Diseases Society of America, the American College of Cardiology, and the U.S. National Institutes of Health all recommend that patients only receive chloroquine or hydroxychloroquine in the context of a clinical trial until there is more evidence that the drugs are effective. Careful screening and monitoring are common in such trials. For example, a 510-patient study of hydroxychloroquine known as ORCHID, funded by the U.S. National Heart, Lung, and Blood Institute, excludes COVID-19 patients who have an abnormally long QT interval, have a history of a QT-prolonging condition, or take potentially QT-prolonging drugs.

“We’ve spent innumerable hours thinking about how we safely monitor all of this in the context of clinical research,” says Matthew Semler, a critical care physician at Vanderbilt who, with Self and others, helped design ORCHID’s protocol. “And yet the same benefits and risks are posed … as a part of clinical practice, and that has essentially no regulation, and is widely variable.”

The current situation with hydroxychloroquine “is exactly what we try and avoid in medicine—hundreds of thousands of patients are being administered this medication outside of the context of research in which we can learn about its safety and efficacy,” Semler adds. “That’s a dangerous situation to be in.”

With reporting by Herton Escobar.

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Kelly Servick

Kelly is a staff writer at Science.

 

 

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