Gli antimalarici, ampiamente utilizzati contro il COVID-19, aumentano il rischio di arresto cardiaco.

https://www.sciencemag.org/news/2020/04/antimalarials-widely-used-against-covid-19-heighten-risk-cardiac-arrest-how-can-doctors

 

I produttori farmaceutici hanno aumentato la produzione di clorochina, nella speranza che il farmaco antimalarico si dimostrerà efficace contro il COVID-19.
FeatureChina tramite AP Images

 

Gli antimalarici, ampiamente utilizzati contro il COVID-19, aumentano il rischio di arresto cardiaco. Come possono i medici minimizzare questo pericolo?

Di Kelly Servick, 21 aprile 2020, 15:40

 

La relazione di Science sul COVID-19 è supportata dal Pulitzer Center.

Il 19 marzo, quando gran parte degli Stati Uniti ha chiuso i battenti per contenere il nuovo coronavirus, il cardiologo genetico Michael Ackerman e sua moglie hanno guidato 7,5 ore per andare a recuperare il figlio dal college. Alla radio, essi hanno ascoltato esperti medici, che discutevano di clorochina e idrossiclorochina, due farmaci antimalarici che il presidente Donald Trump aveva appena propagandato in un incontro con la stampa, nonostante l’assenza di prove decisive che questi fossero in grado di trattare il COVID-19.

Un medico, in quell’incontro, ha affermato che i farmaci si sono dimostrati completamente sicuri, poiché sono stati usati per decenni contro la malaria e sono anche usati per ‘addomesticare’ le cellule immunitarie iperattive nel lupus e nell’artrite reumatoide.

“Stavo quasi impazzendo, in macchina”, ricorda Ackerman. “Mia moglie mi diceva cose del tipo: ‘Càlmati, càlmati’.”

Alla Mayo Clinic, Ackerman tratta i pazienti predisposti alle aritmie cardiache, per condizioni genetiche. Egli sa che la clorochina e l’idrossiclorochina hanno un effetto collaterale potenzialmente fatale: queste possono causare un tipo irregolare di ritmo cardiaco che, a volte, porta ad arresto cardiaco. “L’effetto collaterale è raro; questa è la grande notizia”, afferma Ackerman. Ma i medici non possono dire quanto siano rischiosi questi farmaci, per i pazienti gravemente malati di COVID-19, sulla base dei dati di altri gruppi di persone che li hanno assunti nel corso dei decenni. L’esperto alla radio stava confrontando “non le mele con le arance, ma le mele con le angurie”, dice lui.

Ackerman ascoltò presto un’altra prospettiva che lo turbava: nella battaglia contro il COVID-19, il rischio di aritmia era un “fuoco amico” che i medici avrebbero dovuto accettare. Così, lui e i suoi colleghi hanno redatto quella che hanno chiamato una “guida urgente“, pubblicata il 25 marzo in Mayo Clinic Proceedings, spiegando che i medici possono prevenire le morti, identificando e monitorando le persone a maggior rischio – e, se compare un’aritmia, cessando di somministrare quei farmaci o assumendo altre misure per stabilizzare il cuore.

Il trattamento dei brevetti COVID-19 con idrossiclorochina, un derivato della clorochina che, generalmente, si ritiene abbia effetti collaterali meno gravi, è diventato uno standard in molti ospedali. Il farmaco è spesso combinato con l’azitromicina antibiotica che, secondo alcuni studi, avrebbe anche effetti antivirali. La Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha autorizzato l’uso in emergenza di clorochina e idrossiclorochina per i pazienti con COVID-19. Ma nessun ampio studio randomizzato ha dimostrato che questi farmaci – da soli o in combinazione con l’azitromicina – siano efficaci contro la malattia.

“Non si può mai azzerare il rischio”, afferma Athena Poppas, cardiologa alla Brown University. “Se i benefici si dimostrassero chiaramente elevati, allora potremmo correre il rischio x% di morte improvvisa”, afferma, “ma non abbiamo nemmeno prove di benefici. Abbiamo una teoria”.

Le prove dei potenziali danni da questi farmaci stanno iniziando a diffondersi. Uno studio clinico in Brasile, in cui è stata somministrata clorochina e azitromicina a 81 persone, ricoverate in ospedale per COVID-19, è stato interrotto dopo che gli investigatori avevano trovato più morti nel gruppo che aveva avuto somministrazioni maggiori di due dosi, secondo una prestampa pubblicata dal team il 16 aprile su medRxiv.

Anche le letture elettrocardiografiche (ECG), indicanti un aumento del rischio di aritmia, erano più comuni nel gruppo ad alto dosaggio. I ricercatori che hanno condotto lo studio hanno ricevuto minacce di morte sui social media e i media conservatori li hanno accusati di somministrare dosi eccessivamente elevate ai pazienti, per diffamare intenzionalmente il farmaco.

Un’analisi dei dati di 368 veterani statunitensi, trattati per il COVID-19, pubblicata oggi in una prestampa, ha rilevato che il rischio di morte per qualsiasi causa era maggiore per coloro che avevano ricevuto idrossiclorochina, rispetto a quelli che non lo avevano fatto, anche dopo che i ricercatori si sono adeguati al fatto che i pazienti con malattie più gravi avevano maggiori probabilità di ricevere il farmaco. E una donna a New York è morta, in questo mese, dopo che il suo medico di medicina generale le ha prescritto idrossiclorochina e azitromicina per curare dei sintomi simili a quelli del coronavirus, secondo quanto riportato da NBC News la scorsa settimana. “Non vi sono prove che l’aritmia indotta da farmaci abbia causato la sua morte”, afferma Ackerman; “ma ciò è altamente sospetto”.

Ora, i ricercatori stanno cercando di stabilire le percentuali di questo effetto collaterale nei pazienti COVID-19, e stanno sollecitando un attento monitoraggio cardiaco, durante il trattamento.

“Quando i media affermano che questo sembra essere un farmaco sicuro, in certi contesti, ciò è vero”, afferma Wesley Self, un medico di emergenza della Vanderbilt University, che conduce uno studio clinico sull’idrossiclorochina. “Tuttavia, quando parli di un potenziale trattamento di milioni di pazienti, anche gli effetti collaterali rari diventano molto importanti”.

I medici pensano che la clorochina e l’idrossiclorochina potrebbero aiutare i pazienti COVID-19, inibendo l’ingresso del coronavirus nelle cellule e regolando una reazione potenzialmente letale per il sistema immunitario del paziente. Ma un piccolo studio in Francia, che ha fornito un supporto iniziale all’idrossiclorochina come trattamento del COVID-19, è stato ampiamente criticato per difetti metodologici, tra cui un fallimento nel randomizzare i gruppi di studio. E i successivi piccoli studi – incluso uno studio randomizzato su 150 pazienti in Cina, pubblicato in prestampa la scorsa settimana – non hanno trovato prove di efficacia.

Nel frattempo, la possibilità di un’aritmia è ben documentata. La clorochina e l’idrossiclorochina bloccano i canali delle cellule muscolari cardiache che controllano il flusso di ioni, che regola la ricarica elettrica del cuore tra i battiti. I medici misurano la capacità del cuore di ricaricare correttamente con una lettura ECG, chiamata intervallo QT. Se questa fase dell’attività elettrica dura troppo a lungo – più di circa mezzo secondo – il cuore può entrare in un ritmo irregolare, che può far cessare del tutto il battito.

L’azitromicina solleva preoccupazioni, in quanto anch’essa può bloccare i canali ionici e armeggiare con lo schema elettrico del cuore. La logica per aggiungerla all’idrossiclorochina è torbida, sostengono molti ricercatori. Ma lo studio francese ha scoperto che i pazienti hanno eliminato il virus più velocemente con la mescolanza di due farmaci, rispetto alla sola idrossiclorochina. “Quello studio, per quanto progettato e condotto male, ha fatto la differenza”, afferma Daniel Prieto-Alhambra, un farmaco-epidemiologo dell’Università di Oxford. “Le persone hanno iniziato a utilizzare i dati, per prendere decisioni”.

In una prestampa, pubblicata il 10 aprile su medRxiv, Prieto-Alhambra e colleghi hanno cercato indizi sulla sicurezza di questa combinazione, nelle cartelle cliniche di circa 1 milione di persone in sei Paesi, che assumevano idrossiclorochina per l’artrite reumatoide. Più di 300.000 di loro, ad un certo punto, hanno assunto anche l’azitromicina, per curare un’infezione. I ricercatori hanno scoperto che il rischio di insufficienza cardiaca per una persona, durante il mese successivo all’inizio dell’assunzione dell’idrossiclorochina, era paragonabile al rischio derivante dall’assunzione di un altro farmaco comune per l’artrite, la sulfasalazina. Ma, nel mese successivo all’aggiunta di azitromicina all’idrossiclorochina, il rischio di morte cardiovascolare è più che raddoppiato.

E c’è motivo di pensare che le complicazioni cardiache saranno più comuni nelle persone con infezione da coronavirus, che non in quelle con malattia autoimmune, afferma Lior Jankelson, un elettrofisiologo cardiaco della New York University (NYU). I pazienti ospedalizzati con COVID-19 tendono ad essere più anziani, e alcuni stanno già assumendo altri farmaci che potrebbero estendere il loro intervallo QT. Poiché la presenza di preesistenti condizioni cardiache sembra aumentare la gravità del COVID-19, molti pazienti possono già essere a rischio di aritmia. E lo stesso virus può attaccare molti organi, tra cui il cuore e i reni, provocando danni che possono aumentare il rischio di aritmia, se il paziente peggiora.

Jankelson e i suoi colleghi hanno recentemente misurato i cambiamenti nell’intervallo QT per 84 pazienti COVID-19, che hanno ricevuto idrossiclorochina e azitromicina presso il Langone Medical Center della New York University. Sebbene nessuno di loro sia andato in arresto cardiaco durante lo studio, l’11% ha avuto intervalli QT così prolungati da essere considerati ad alto rischio di aritmia, così come hanno riferito i ricercatori il 3 aprile, in una prestampa di medRxiv. Costoro stanno ora seguendo questi risultati in un gruppo più ampio di pazienti COVID-19. Essi hanno anche scoperto che un normale intervallo QT, prima di iniziare l’assunzione dei farmaci, non indicava che una persona avrebbe evitato un pericoloso prolungamento del QT.

In altre parole, non solo le persone con un evidente rischio di aritmia potrebbero sviluppare effetti collaterali cardiaci, quando assumono il ‘cocktail’ di farmaci.

Questa scoperta suggerisce che la vigilanza sarà la chiave, afferma Jankelson. “Probabilmente, non prescriverei il farmaco, se non potessi garantire un monitoraggio continuo… [ECG quotidiano]”.

Molti ospedali, incluso quello di Jankelson, fanno affidamento sulla telemetria, un monitoraggio cardiaco continuo al posto-letto. E ci sono diverse tecnologie per fare un elettrocardiogramma a casa e trasmetterlo a un medico – osserva costui – sebbene non sia chiaro quanto abitualmente questi vengano usati, per monitorare i pazienti COVID-19 fuori dall’ospedale.

La Infectious Diseases Society of America, l’American College of Cardiology e il National Institutes of Health degli Stati Uniti raccomandano tutti che i pazienti ricevano solo clorochina o idrossiclorochina, nel contesto di una sperimentazione clinica, fino a quando non vi saranno ulteriori prove dell’efficacia dei farmaci.

Uno screening attento e un monitoraggio sono comuni, in tali studi. Ad esempio, uno studio su 510 pazienti trattati con idrossiclorochina, noto come ORCHID, finanziato dal National Heart, Lung e Blood Institute degli Stati Uniti, esclude i pazienti COVID-19 che hanno un intervallo QT insolitamente lungo, una storia di una condizione di prolungamento del QT, o che assumono dei farmaci che potenzialmente prolungano il QT.

“Abbiamo trascorso molte ore nel pensare a come monitorare il tutto in sicurezza, nel contesto della ricerca clinica”, afferma Matthew Semler, un medico di terapia intensiva presso la Vanderbilt che, da solo e con altri, ha contribuito a progettare il protocollo ORCHID. “Eppure, gli stessi benefici e rischi sono posti… come parte della pratica clinica, e questo non ha essenzialmente alcuna regolamentazione ed è ampiamente variabile”.

L’attuale situazione con l’idrossiclorochina “è esattamente ciò che proviamo ad evitare in medicina: centinaia di migliaia di pazienti ricevono questo farmaco al di fuori del contesto della ricerca in cui possiamo conoscere la sua sicurezza ed efficacia”, aggiunge Semler. “Questa è una situazione pericolosa in cui trovarsi”.

Con la segnalazione di Herton Escobar.

 

Pubblicato in:

DOI: 10.1126/science.abc3816

Kelly Servick

Kelly è una scrittrice nel personale di Science.

 

 

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