Infezione da COVID-19: origine, trasmissione e caratteristiche dei coronavirus umani

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2090123220300540

 

Journal of Advanced Research

Volume 24, Luglio 2020, Pagine 91-98

Infezione da COVID-19: origine, trasmissione e caratteristiche dei coronavirus umani

I collegamenti dell’autore aprono il pannello sovrapposto:

Muhammad AdnanShereen ab1    Suliman Khana 1   Abeer Kazmi c   Nadia Bashir a     Rabeea Siddique a

https://doi.org/10.1016/j.jare.2020.03.005             Ottieni diritti e contenuti

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Riassunto

La malattia da coronavirus 19 (COVID-19) è un’infezione virale altamente trasmissibile e patogena, causata dal coronavirus 2 della sindrome respiratoria acuta grave (SARS-CoV-2), che è emersa a Wuhan, in Cina, e si è diffusa in tutto il mondo. L’analisi genomica ha rivelato che il SARS-CoV-2 è filogeneticamente correlato al virus di pipistrello simile alla sindrome respiratoria acuta grave (simile alla SARS); quindi, i pipistrelli potrebbero essere il possibile serbatoio primario. La fonte intermedia dell’origine e del trasferimento verso l’uomo non è nota; tuttavia, è stato ampiamente confermato il rapido trasferimento da uomo a uomo.

Non sono disponibili farmaci antivirali né vaccini, clinicamente approvati, da utilizzare contro il COVID-19.

Tuttavia, sono stati valutati pochi studi antivirali ad ampio spettro, in studi clinici, relativi al COVID-19, con conseguente recupero clinico. Nella presente revisione, riassumiamo e analizziamo comparativamente l’emergenza e la patogenicità dell’infezione da COVID-19, della sindrome respiratoria acuta grave (SARS-CoV) dei coronavirus umani coronavirus e della sindrome respiratoria medio orientale (MERS-CoV). Discuteremo anche in merito agli approcci per lo sviluppo di vaccini e combinazioni terapeutiche efficaci, per far fronte a questo focolaio virale.

Compendio grafico

Parole-chiave

Coronavirus; COVID-19; Origine; Epidemia; Diffusione

Introduzione

I coronavirus appartengono alla famiglia dei Coronaviridae, nell’ordine Nidovirales. Il Corona presenta punte a forma di corona, sulla superficie esterna del virus; da qui, la spiegazione del suo nome. I coronavirus hanno dimensioni minime (65-125 nm di diametro) e contengono un RNA a singolo filamento come materiale nucleico, con dimensioni che vanno da 26 a 32 kbs di lunghezza (Fig. 1). I sottogruppi della famiglia dei coronavirus sono i coronavirus-alfa (α), -beta (β), -gamma (γ) e -delta (δ). La sindrome respiratoria acuta grave da coronavirus (SARS-CoV), l’influenza A H5N1, la H1N1 del 2009 e la sindrome respiratoria mediorientale da coronavirus (MERS-CoV) causano lesioni polmonari acute (ALI) e sindrome da stress respiratorio acuto (ARDS), che porta a insufficienza polmonare e provoca la morte.

Si pensava che questi virus infettassero solo gli animali, fino a quando il mondo non ha assistito a un focolaio di sindrome respiratoria acuta grave (SARS), causata da SARS-CoV, nel 2002, nel Guangdong, in Cina [1].

Solo un decennio dopo, un altro coronavirus patogeno, noto come coronavirus della sindrome respiratoria del Medio Oriente (MERS-CoV), causò un’endemia nei Paesi del Medio Oriente [2].

Fig. 1. Struttura della sindrome respiratoria, causata dal coronavirus umano.

 

Recentemente, alla fine del 2019, Wuhan, un emergente centro commerciale della Cina, ha sperimentato lo scoppio di un nuovo coronavirus, che ha ucciso oltre diciottomila persone e ne ha infettate oltre settantamila, nei primi cinquanta giorni dell’epidemia. È stato segnalato che questo virus è un membro del gruppo β dei coronavirus. Il nuovo virus è stato nominato come coronavirus di Wuhan o nuovo coronavirus 2019 (2019-nCov) dai ricercatori cinesi. L’International Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV) ha nominato il virus come SARS-CoV-2, e la malattia come COVID-19 [3], [4], [5]. Storicamente parlando, il SARS-CoV (2003) ha infettato 8098 individui, con un tasso di mortalità del 9%, in 26 Paesi nel mondo; il nuovo coronavirus (2019) ha infettato 120.000 individui, con un tasso di mortalità del 2,9%, in 109 Paesi, fino alla data di stesura di questo scritto.

Esso mostra che la velocità di trasmissione del SARS-CoV-2 è superiore a quella del SARS-CoV, e il motivo potrebbe essere un evento di ricombinazione genetica nella proteina S nella regione RBD del SARS-CoV-2, che potrebbe averne migliorato la capacità di trasmissione. In questo articolo di revisione, discuteremo brevemente dell’origine dei coronavirus umani. Discuteremo ulteriormente dell’infettività e delle caratteristiche biologiche associate, di SARS e MERS, con particolare attenzione al COVID-19.

 

Analisi comparativa dell’apparizione e della diffusione dei coronavirus

Nel 2003, la popolazione cinese venne infettata da un virus che causava la sindrome respiratoria acuta grave (SARS) nella provincia del Guangdong. Il virus venne confermato come membro del sottogruppo Beta-coronavirus e venne nominato SARS-CoV [6], [7]. I pazienti infetti presentavano sintomi di polmonite con una lesione alveolare diffusa, che porta alla sindrome da stress respiratorio acuto (ARDS). La SARS è emersa inizialmente nel Guangdong, in Cina, per poi diffondersi rapidamente in tutto il mondo, con oltre 8.000 persone infette e 776 decessi. Un decennio più tardi, nel 2012, a due cittadini Arabi Sauditi è stata diagnosticata l’infezione da un altro coronavirus.

Il virus rilevato è stato confermato come membro dei coronavirus e denominato come Sindrome Respiratoria da Coronavirus del Medio Oriente (MERS-CoV). L’Organizzazione Mondiale della Sanità ha riferito che il MERS-coronavirus ha infettato più di 2.428 individui e che ha causato 838 decessi [8]. Il MERS-CoV è un membro del sottogruppo Beta-coronavirus, ed è filogeneticamente diverso dagli altri CoV umani. L’infezione da MERS-CoV inizia con una lieve lesione del tratto respiratorio superiore, e la progressione porta a gravi malattie respiratorie. Come per il SARS-coronavirus, i pazienti infetti da MERS-coronavirus soffrono di polmonite, seguita da ARDS e da insufficienza renale [9].

Di recente, alla fine del 2019, l’OMS è stata informata dal governo cinese in merito a diversi casi di polmonite, con eziologia sconosciuta. L’epidemia è iniziata dal mercato del pesce di Hunan, nella città cinese di Wuhan, e ha rapidamente infettato più di 50 persone. Nel mercato ittico di Hunan, sono spesso venduti animali vivi come pipistrelli, rane, serpenti, uccelli, marmotte e conigli [10]. Il 12 gennaio 2020, la National Health Commission of China ha rilasciato ulteriori dettagli sull’epidemia, suggerendo la polmonite virale [10].

Dall’analisi, basata su sequenze, degli isolati dei pazienti, il virus è stato identificato come un nuovo coronavirus. Inoltre, è stata anche fornita la sequenza genetica per la diagnosi di infezione virale.

Inizialmente, è stato suggerito che i pazienti con infezione da polmonite indotta da coronavirus di Wuhan, in Cina, potrebbero aver visitato quel mercato ittico in cui venivano venduti animali vivi, o potrebbero aver utilizzato animali o uccelli infetti come fonte di cibo. Tuttavia, ulteriori indagini hanno rivelato che alcune persone hanno contratto l’infezione anche senza aver visitato il mercato del pesce.

Queste osservazioni hanno indicato la capacità di diffusione umana di questo virus, che è stata successivamente riportata in oltre 100 Paesi nel mondo. La diffusione del virus da uomo a uomo si verifica a causa del contatto ravvicinato con una persona infetta, tramite l’esposizione a tosse, starnuti, goccioline respiratorie o aerosol. Questi aerosol possono penetrare nel corpo umano (polmoni) per inalazione, attraverso il naso o la bocca (Fig. 2) [11], [12], [13], [14].

Fig. 2. I serbatoi-chiave e le modalità di trasmissione dei coronavirus (le fonti sospette di SARS-CoV-2 sono cerchiate in rosso); solo i coronavirus α e β hanno la capacità di infettare l’uomo; il consumo di animali infetti, come fonte di cibo, è la causa principale della trasmissione del virus da animale a uomo e, a causa dello stretto contatto con una persona infetta, il virus viene ulteriormente trasmesso a persone sane. La freccia nera tratteggiata mostra la possibilità di trasferimento virale dal pipistrello, mentre la freccia nera intera rappresenta il trasferimento confermato.

(Per l’interpretazione dei riferimenti al colore in questa legenda delle figure, il lettore si riferisca alla versione web di questo articolo).

 

 

Fonti primarie e ospiti del coronavirus

La fonte di origine e le modalità di trasmissione sono importanti da determinare, al fine di sviluppare strategie preventive per contenere l’infezione. Nel caso del SARS-CoV, i ricercatori inizialmente si sono concentrati su cani-procioni e zibetti delle palme, come fonti-chiave dell’infezione. Tuttavia, solo i campioni isolati dagli zibetti nel mercato alimentare hanno mostrato risultati positivi per il rilevamento dell’RNA virale, suggerendo che le palme dello zibetto potrebbero essere ospiti secondari [15]. Nel 2001, sono stati isolati dei campioni da persone sane di Hong Kong, e la valutazione molecolare ha mostrato un tasso di frequenza del 2,5% di anticorpi contro il SARS-coronavirus. Queste indicazioni suggeriscono che il SARS-coronavirus potrebbe essere circolante nell’uomo prima di aver provocato l’epidemia nel 2003 [16].

Successivamente, è stato scoperto che anche i pipistrelli del genere Rhinolophus hanno anticorpi anti-SARS-CoV, e ciò suggerisce che i pipistrelli potrebbero essere una fonte di replicazione virale [17].

La sindrome respiratoria del Medio Oriente (MERS) da coronavirus è emersa per la prima volta in Arabia Saudita, nel 2012 [9]. Il MERS-coronavirus riguarda anche il beta-coronavirus, e ha i cammelli come fonte zoonotica o come ospite primario [18]. In uno studio recente, il MERS-coronavirus è stato rilevato anche nei pipistrelli dei generi Pipistrellus e Perimyotis [19], fornendo così l’ipotesi per cui i pipistrelli siano l’ospite-chiave e il mezzo di trasmissione del virus [20], [21].

Inizialmente, un gruppo di ricercatori aveva suggerito che i serpenti fossero il possibile ospite; tuttavia, dopo i risultati della somiglianza genomica dei nuovi coronavirus con virus di pipistrelli simili alla SARS, si è sostenuto che solo i pipistrelli, e non i serpenti, potrebbero essere le fonti-chiave (Tabella 1) [22], [23].

Un’ulteriore analisi della ricombinazione omologa ha rivelato che la glicoproteina di picco legante il recettore del nuovo coronavirus si è sviluppata da un SARS-CoV (CoVZXC21 o CoVZC45) e da un Beta-CoV ancora sconosciuto [24]. Ciò nonostante, per sradicare il virus, è necessario un maggiore lavoro sugli aspetti dell’identificazione della fonte zoonotica intermedia che ha causato la trasmissione del virus all’uomo.

 

Tabella 1. Analisi comparativa delle caratteristiche biologiche del SARS-CoV e del SARS-CoV-2.

Caratteristiche

SARS-CoV

SARS-CoV-2 Riferimento
Data dell’emergenza Novembre 2002 Dicembre 2019 [37], [79], [80], [81]
Area dell’emergenza Guangdong, Cina Wuhan, Cina
Data di pieno controllo Luglio 2003 Non ancora controllato
Ospite-chiave Pipistrello, zibetto delle palme e procione Pipistrello [22], [82], [83]
Numero dei Paesi infetti 26 109 [84]
Recettore di ingresso nell’uomo recettore ACE2 recettore ACE2 [22], [55], [85]
Segni e sintomi febbre, malessere, mialgia, mal di testa, diarrea, brividi, tosse e respiro corto Tosse, febbre e respiro corto [12], [23], [85]
Malattia causata SARS, ARDS SARS, COVID-19 [85], [86]
Totale dei pazienti infetti 8098 123882 [84]
Totale dei pazienti guariti 7322 67051
Totale dei pazienti deceduti 776 (tasso di mortalità del 9,6%) 4473 (tasso di mortalità del 3,61%)

Caratteristiche-chiave e meccanismo di ingresso dei coronavirus umani

Tutti i coronavirus contengono geni specifici nelle regioni a valle dell’ORF1, che codificano le proteine per la replicazione virale, la formazione di nucleocapsidi e di punte [25]. I picchi di glicoproteina sulla superficie esterna dei coronavirus sono responsabili dell’attacco e dell’ingresso del virus nelle cellule ospiti (Fig. 1).

Il dominio che lega i recettori (RBD) è liberamente attaccato, tra i virus; pertanto, il virus può infettare più ospiti [26], [27]. Altri coronavirus riconoscono principalmente le amminopeptidasi o i carboidrati, come recettori-chiave per l’ingresso nelle cellule umane, mentre il SARS-CoV e il MERS-CoV riconoscono le esopeptidasi [2].

Il meccanismo di entrata di un coronavirus dipende dalle proteasi cellulari, che includono: proteasi tripsina-simile delle vie aeree umane (HAT), catepsine e transmembrana proteasi, serina 2 (TMPRSS2), che dividono la proteina del picco e stabiliscono ulteriori cambiamenti di penetrazione [28], [29]. Il MERS-coronavirus usufruisce della dipeptidil peptidasi 4 (DPP4), mentre i coronavirus HCoV-NL63 e SARS richiedono l’enzima 2 di conversione dell’angiotensina (ACE2) come recettore-chiave [2], [26].

Il SARS-CoV-2 possiede la tipica struttura del coronavirus con proteina del picco ed esprime anche altre polipoteine, nucleoproteine e proteine di membrana, come l’RNA polimerasi, la proteasi 3-chimotripsina- simile, la proteasi alla papaina-simile, l’elicasi, la glicoproteina e le proteine accessorie [30], [31]. La proteina di picco del SARS-CoV-2 contiene una struttura 3-D nella regione RBD, per mantenere le forze di Van Der Waals [32]. Il residuo di glutammina-394, nella regione RBD del SARS-CoV-2, è riconosciuto dal residuo cruciale di lisina 31 sul recettore ACE2 umano [33]. L’intero meccanismo di patogenicità del SARS-CoV-2, dall’attaccamento alla replicazione, è ben menzionato in Fig. 3.

Fig. 3. Il ciclo di vita del SARS-CoV-2, nelle cellule ospiti, inizia il suo ciclo di vita quando la proteina S si lega al recettore cellulare ACE2. Dopo il legame con il recettore, il cambiamento di conformazione nella proteina S facilita la fusione dell’inviluppo virale con la membrana cellulare, attraverso la via endosomiale. Quindi, il SARS-CoV-2 rilascia l’RNA nella cellula ospite. L’RNA del genoma viene tradotto in polipoteine della replicasi virale pp1a e 1ab, che vengono poi suddivise in piccoli prodotti dalle proteinasi virali. La polimerasi produce una serie di mRNA subgenomici, mediante trascrizione discontinua e, infine, tradotti in proteine virali rilevanti.

Le proteine virali e l’RNA del genoma vengono successivamente assemblati in virioni nell’ER e nel Golgi, e quindi trasportati attraverso le vescicole e rilasciati fuori dalla cellula. L’ACE2, l’enzima di conversione dell’angiotensina 2; l’ER, il reticolo endoplasmatico; l’ERGIC, il compartimento intermedio ER-Golgi.

 

Variazioni genomiche nel SARS-CoV-2

Il genoma del SARS-CoV-2 è stato riportato, per oltre l’80%, identico al precedente coronavirus umano (SARS-like bat CoV) [34]. Le proteine strutturali sono codificate dai quattro geni strutturali, inclusi i geni del picco (S), dell’inviluppo (E), della membrana (M) e del nucleocapside (N). Il gene orf1ab è il più grande nel SARS-CoV-2, e codifica per la proteina pp1ab e 15 nsps. Il gene orf1a codifica per la proteina pp1a, che contiene anche 10 nsps [34], [35], [36]. Secondo l’albero evolutivo, il SARS-CoV-2 si trova vicino al gruppo dei SARS-coronavirus [37], [38] (Fig. 5). Studi recenti hanno indicato notevoli variazioni di SARS-CoV e SARS-CoV-2, come l’assenza della proteina 8a e la fluttuazione del numero di amminoacidi nelle proteine 8b e 3c, nel SARS-CoV-2 [34] (Fig. 4).

È stato anche riferito che la glicoproteina di picco del coronavirus di Wuhan viene modificata mediante ricombinazione omologa. La glicoproteina di picco del SARS-CoV-2 è la miscela tra il SARS-CoV del pipistrello e un Beta-CoV non noto [38]. In uno studio a base di fluorescenza, è stato confermato che il SARS-CoV-2 utilizza anche lo stesso recettore e lo stesso meccanismo di ACE2 (enzima di conversione dell’angiotensina 2), e il meccanismo per l’ingresso nella cellula ospite, che è stato precedentemente utilizzato dal SARS-CoV [39], [40]. La singola mutazione N501T nella proteina di picco del SARS-CoV-2 potrebbe aver significativamente migliorato la sua affinità di legame per ACE2 [33].

 

 

 

 

 

 

 

 

Fig. 4. Organizzazione del genoma dei betacoronavirus; Il genoma del Betacoronavirus dell’uomo (SARS-CoV-2, SARS-CoV e MERS-CoV) comprende la regione-non tradotta-5 (5′-UTR), il frame di lettura aperto (orf) 1a/b (riquadro verde) che codifica proteine non-strutturali (nsp) per la replicazione, proteine strutturali tra cui quelle del picco (riquadro blu), l’involucro (riquadro marrone), la membrana (riquadro rosa) e le proteine del nucleocapside (riquadro ciano), le proteine accessorie (riquadro grigio-chiaro) quali orf3, 6, 7a, 7b, 8 e 9b nel genoma del SARS-CoV-2 e nella regione non-tradotta 3 (3′-UTR). Quelle punteggiate, sottolineate in rosso, sono le proteine che mostrano una variazione-chiave tra SARS-CoV-2 e SARS-CoV. La lunghezza di nsps e orfs non è rappresentata in scala (per l’interpretazione dei riferimenti al colore, in questa legenda delle figure, il lettore si riferisca alla versione web di questo articolo).

 

 

Fig. 5. Albero filogenetico dei coronavirus (il contenuto in rosso è l’ultima aggiunta del SARS-CoV-2, appena emerso, mentre il WSFMP Wuhan-Hu-1 è usato come riferimento nell’albero). L’albero filogenetico che mostra la relazione del Wuhan-Hu-1 (indicato come rosso) col coronavirus selezionato si basa su sequenze nucleotidiche del genoma completo. I virus sono raggruppati in quattro generi (prototipo mostrato): Alphacoronavirus (azzurro), Betacoronavirus (rosa), Gammacoronavirus (verde) e Deltacoronavirus (celeste).

I gruppi dei sottogruppi sono etichettati come 1a e 1b per l’Alphacoronavirus e come 2a, 2b, 2c e 2d per il Betacoronavirus.

Questo albero si basa sugli alberi pubblicati dei Coronavirinae [3], [41] ed è ricostruito con sequenze dell’intera regione codificante per l’RNA-dipendente RNA polimerasi del nuovo coronavirus rappresentativo (metodo della massima verosimiglianza, usando il software MEGA 7.2). Il coronavirus della Sindrome respiratoria acuta grave (SARS-CoV); il coronavirus correlato alla SARS (SARSr-CoV); il coronavirus della sindrome respiratoria del Medio Oriente (MERS-CoV); il virus della diarrea enterica suina (PEDV); la polmonite del mercato ittico di Wuhan (Wuhan-Hu-1). Il CoV dei pipistrelli RaTG13 ha mostrato un’identità ad alta sequenza col SARS-CoV-2 [42].

(Per l’interpretazione dei riferimenti al colore in questa legenda delle figure, il lettore si riferisca alla versione web di questo articolo.)

 

Il principale ostacolo ai progressi della ricerca

I modelli animali svolgono un ruolo vitale nello scoprire i meccanismi della patogenicità virale, dall’ingresso alla trasmissione, e nel progettare strategie terapeutiche. In precedenza, per esaminare la replicazione del SARS-CoV, sono stati utilizzati vari modelli animali, che mostravano i sintomi di un’infezione grave [43].

Contrariamente al SARS-CoV, nessuna patogenesi del MERS-CoV è stata osservata nei piccoli animali. I topi non sono vulnerabili alle infezioni da MERS-coronavirus, a causa della non compatibilità del recettore DPP4 [44]. Poiché l’intero genoma del nuovo coronavirus del 2019 è simile in più dell’80% al precedente CoV da pipistrello simile al SARS umano, è possibile utilizzare i modelli animali precedentemente utilizzati per il SARS-CoV, per studiare la patogenicità infettiva del SARS-CoV-2. Il recettore delle cellule ACE2 umane è riconosciuto sia dalla SARS che dai nuovi coronavirus.

In conclusione, i criceti geneticamente modificati ‘TALEN’ o ‘CRISPR’, o altri piccoli animali, possono essere utilizzati per lo studio della patogenicità dei nuovi coronavirus. È stato segnalato che il SARS-CoV si replica e causa una grave malattia nei ratti (F344), per cui l’analisi della sequenza ha rivelato una mutazione alla glicoproteina del picco [45]. Pertanto, questa potrebbe essere un’altra opzione adatta a sviluppare la glicoproteina di picco mirata alla terapia contro i nuovi coronavirus. Recentemente, sono stati usati modelli di topi e isolati clinici per sviluppare una strategia terapeutica contro il COVID-19 indotto dal SARS-CoV-2 [46], [47]. In uno studio simile, una previsione dell’intelligenza artificiale è stata utilizzata per studiare il ruolo inibitorio del farmaco contro il SARS-CoV-2 [48]. I pazienti con infezione da SARS-CoV-2 sono stati anche utilizzati per condurre studi clinici randomizzati [46], [49], [50].

È ora importante che gli scienziati di tutto il mondo collaborino alla progettazione di un modello adatto e studino i meccanismi in vivo associati alla patogenesi del SARS-CoV-2.

 

Potenziali strategie terapeutiche contro il COVID-19

Inizialmente, la nebulizzazione degli interferoni-α, gli antibiotici ad ampio spettro e i farmaci antivirali sono stati usati per ridurre la carica virale [49], [51], [52]; tuttavia, solo il Remdesivir  ha mostrato un impatto promettente contro il virus [53]. Il Remdesivir , da solo e in combinazione con la clorochina o l’interferone-β, ha bloccato in modo significativo la replicazione del SARS-CoV-2 e i pazienti sono stati dichiarati clinicamente guariti [46], [50], [52]. Vari altri antivirali sono attualmente in fase di valutazione contro l’infezione. Nafamostat, Nitazoxanide, Ribavirina, Penciclovir, Favipiravir, Ritonavir, AAK1, Baricitinib e Arbidol, testati contro l’infezione in pazienti e isolati clinici in vitro [46], [48], [50], [52], hanno mostrato risultati moderati.

Sono state valutate anche diverse altre combinazioni, come la combinazione tra antivirali o antibiotici con medicine tradizionali cinesi, contro l’infezione indotta dal SARS-CoV-2 nell’uomo e nei topi [46].

Recentemente, a Shanghai, i medici hanno isolato il plasma sanguigno da pazienti con COVID-19 clinicamente recuperati, e lo hanno iniettato nei pazienti infetti, che hanno mostrato risultati positivi con un rapido recupero [54]. In uno studio recente, è stato identificato che l’anticorpo monoclonale (CR3022) si lega al RBD del picco del SARS-CoV-2. Ciò è probabilmente dovuto al fatto che l’epitopo dell’anticorpo non si sovrappone al dominio di legame al recettore ACE2 divergente. Il CR3022 ha il potenziale per essere sviluppato come candidato terapeutico, da solo o in combinazione con altri anticorpi neutralizzanti per la prevenzione e il trattamento dell’infezione da COVID-19 [55].

 

Vaccini per il SARS-CoV-2

Non esiste un vaccino disponibile contro il COVID-19, mentre i vaccini o le strategie precedentemente utilizzati per sviluppare un vaccino contro il SARS-CoV possono essere efficaci. La proteina ricombinante del ceppo Urbani (AY278741) del SARS-CoV, somministrata a topi e criceti, ha portato alla produzione di anticorpi neutralizzanti e alla protezione contro il SARS-CoV [56], [57]. Il frammento di DNA, il virus intero inattivato o il ceppo vettoriale vivo del SARS-CoV (AY278741), hanno ridotto significativamente l’infezione virale in vari modelli animali [58], [59], [60], [61], [62], [63]. Diversi altri ceppi di SARS-CoV sono stati utilizzati anche per produrre vaccini inattivati o vivi, che hanno ridotto efficacemente la carica virale nei modelli animali. Questi ceppi includono: Tor2 (AY274119) [64], [65], Utah (AY714217) [66], FRA (AY310120) [59], HKU-39849 (AY278491) [57], [67], BJ01 (AY278488) [68], [69], NS1 (AY508724) [70], ZJ01 (AY297028) [70], GD01 (AY278489) [69] e GZ50 (AY304495) [71].

Tuttavia, ci sono pochi vaccini in cantiere contro il SARS-CoV-2. Il vaccino a base di mRNA, preparato dal National Institute of Allergy and Infectious Diseases degli Stati Uniti contro il SARS-CoV-2 è in fase 1 di sperimentazione [72]. Il vaccino a base di DNA INO-4800 sarà presto disponibile per i test sull’uomo [73]. Il Centro Cinese per il Controllo e la Prevenzione delle Malattie (CDC) lavora allo sviluppo di un vaccino virale inattivato [74], [75]. Presto sarà disponibile un campione di vaccino a base di mRNA (preparato da Stermirna Therapeutics) [76]. La GeoVax-BravoVax sta lavorando allo sviluppo di un vaccino a base di Modified Vaccinia Ankara (MVA) [77]. Mentre la Clover Biopharmaceuticals sta sviluppando un vaccino ricombinante basato su subunità-trimero di proteina S per il 2019-nCoV [78].

Sebbene i team di ricerca di tutto il mondo stiano lavorando per studiare le caratteristiche-chiave, la patogenesi e le opzioni di trattamento, si ritiene necessario concentrarsi su opzioni terapeutiche competitive e sulla resistenza crociata di altri vaccini. Ad esempio, esiste la possibilità che i vaccini per altre malattie, come la rosolia o il morbillo, possano creare una resistenza crociata per il SARS-CoV-2. Questa affermazione di resistenza crociata si basa sulle osservazioni secondo cui, in Cina, i bambini sono stati trovati meno vulnerabili alle infezioni, rispetto alla popolazione anziana, in quanto sono in gran parte vaccinati per il morbillo.

 

Conclusioni e prospettive

Il nuovo coronavirus è nato dal mercato ittico di Hunan a Wuhan, in Cina, dove vengono venduti pipistrelli, serpenti, procioni, zibetti delle palme e altri animali, e si è diffuso rapidamente in 109 Paesi. La fonte zoonotica diel SARS-CoV-2 non è confermata; tuttavia, l’analisi basata sulla sequenza ha suggerito pipistrelli come fonte-chiave. È stato scoperto che la ricombinazione del DNA è coinvolta nella glicoproteina del picco che ha assortito il SARS-CoV (CoVZXC21 o CoVZC45) con l’RBD di un altro Beta CoV; quindi, questa potrebbe essere la ragione della trasmissione tra specie e dell’infezione rapida. Secondo gli alberi filogenetici, il SARS-CoV è più vicino ai CoV dei pipistrelli, simili alla SARS.

Fino ad ora, non sono stati sviluppati dei trattamenti clinici promettenti o delle strategie di prevenzione contro i coronavirus umani. Tuttavia, i ricercatori stanno lavorando per sviluppare efficaci strategie terapeutiche, per far fronte ai nuovi coronavirus. Vari antivirali ad ampio spettro, precedentemente utilizzati contro i coronavirus influenzali, la SARS e la MERS, sono stati valutati – da soli o in combinazione – per il trattamento di pazienti con COVID-19, di modelli di topi e di isolati clinici.

Remdesivir, Lopinavir, Ritonavir e Oseltamivir hanno bloccato significativamente l’infezione da COVID-19 nei pazienti infetti. Si può concludere nel senso che l’evento di ricombinazione dell’omologo nella proteina S della regione RBD ha migliorato la capacità di trasmissione del virus. Mentre la decisione di far tornare i cittadini dalle aree infette di vari Paesi, e uno scarso controllo dei passeggeri, diventano la principale causa della diffusione del virus in altri Paesi.

Una questione ancora più importante è quella per cui dovrebbero essere progettati i vaccini e i farmaci antivirali destinati ai coronavirus umani, che potrebbero essere utilizzati contro le epidemie attuali e future.

Ci sono molte aziende che lavorano per lo sviluppo di vaccini efficaci contro il SARS-CoV-2, come la Moderna Therapeutics, la Inovio Pharmaceuticals, la Novavax, la Vir Biotechnology, la Stermirna Therapeutics, la Johnson & Johnson, la VIDO-InterVac, la GeoVax-BravoVax, la Clover Biopharmaceuticals, la CureVac e la Codagenix. Tuttavia, sono necessari rapidi studi su uomini e animali, in quanto questi vaccini richiedono ancora dai 3 ai 10 mesi, per la commercializzazione.

Ci deve essere un divieto assoluto di utilizzare animali e uccelli selvatici, come fonte di cibo. Oltre allo sviluppo del farmaco più efficace, è richiesta anche una strategia per diagnosticare rapidamente il SARS-CoV-2 in pazienti sospetti. I segni e i sintomi del COVID-19 indotto dal SARS-CoV-2 sono un po’ simili all’influenza e alle allergie stagionali (allergie ai pollini). Le persone che soffrono di influenza o di allergie stagionali possono anche presentare una temperatura che può essere rilevata dai termo-scanner; quindi, la persona sarà sospettata di aver contratto l’infezione.

Pertanto, è necessario un kit diagnostico rapido e accurato, o un misuratore per il rilevamento del SARS-CoV-2 in pazienti sospetti, poiché i test basati sulla PCR sono costosi e richiedono molto tempo. Diversi team di medici cinesi dovrebbero essere immediatamente inviati in Europa e in altri Paesi, in particolare Spagna e Italia, per controllare l’eccessiva diffusione del COVID-19, perché i medici cinesi hanno controllato efficacemente l’epidemia in Cina e hanno limitato il tasso di mortalità a meno del 3%. Le strategie terapeutiche utilizzate dai cinesi dovrebbero essere seguite anche da altri Paesi.

 

Ringraziamenti

Gli autori riconoscono la borsa di studio post-dottorato del Secondo ospedale affiliato dell’Università di Zhengzhou (per S.K).

 

Dichiarazione di conflitti di interesse

Gli autori di questo manoscritto non dichiarano alcun conflitto di interessi.

 

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